编者按：2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）年会于当地时间5月31日~6月4日在美国芝加哥召开，展示了多项泌尿肿瘤最新研究进展。尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，目前的诊疗策略也更加强调“以患者为中心”。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授精选UC领域的2项重磅研究进行总结和点评。

 

 

3期EV-302试验结果表明，既往未经治疗的局部/转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者接受维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗后，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）几乎翻倍。这项研究分析了患者报告结局（PROs）。

 

 

EV-302试验的患者随机（1:1）接受维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗的联合治疗或基于铂类的化疗（吉西他滨联合顺铂或卡铂）。PRO评估包括欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）和简短疼痛指数简表（BPI-SF），分别在基线时填写，前12周内的每周填写，然后每3周进行一次直至生存随访结束（包括疾病进展后的时间）。

 

 

纳入研究的731/886名（联合治疗组376名；化疗组355名）患者完成了基线PRO报告。组间依从性存在差异，联合治疗组超过70%的患者在29周内依从性良好，而化疗组仅在17周内依从性良好。联合治疗组和化疗组的中位至疼痛进展时间（TTPP）分别为14.2个月和10.0个月（HR 0.92；95%CI 0.72~1.17；双侧P值=0.48）。联合治疗组的第26周最差疼痛LS减少数值更大（-0.61 vs-0.03，名义双侧P值=0.015）。基线时存在中度至重度疼痛患者（n=128，34%）经3~26周的联合治疗后，BPI最差疼痛获得显著改善。在EORTC QLQ-C30全球健康状态/生活质量（GHS/QoL）方面，联合治疗组在第3周出现了暂时性恶化（-6.3）但4~26周恢复到基线水平，而当得分恢复基线时化疗组患者1~17周均出现恶化（-1.2~-7.1）。联合治疗组和化疗组的至确认恶化时间（TTCD）分别为5.9个月和3.2个月（HR 0.98）。

 

 

相对于基于铂类的化疗策略，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗可改善生存期，且不会降低生活质量和功能，进一步说明联合治疗la/mUC患者具有临床应用价值。而疾病进展后的患者依从性低于预期（特别是基于铂类的化疗患者），可能会影响研究结果。

 

 

这项EV-302研究评估了联合治疗（EV+P）或化疗治疗后对于患者生活质量的影响。去年ESMO大会公布的EV+P联合治疗策略成功挑战了铂类化疗的一线化疗地位，而今年ASCO大会上的EV-302相关研究又进一步分析了化疗或EV+P联合治疗对于患者生活质量的影响差异。研究结果发现，EV+P联合治疗在显著改善患者生存时间的同时，并不会降低患者的生活质量和身体机能，这也进一步表明了联合治疗对于局晚和晚期尿路上皮癌的临床应用价值。

 

在传统化疗时代，以顺铂耐受为代表的尿路上皮癌患者的中位生存时间约为一年半，而治疗过程中大多数患者可能只能进行6个周期的全身铂类化疗，继续治疗则多数患者不能耐受铂类化疗。但是EV302研究的治疗结局表明，EV+P组治疗的患者报告生活质量并未低于化疗组。虽然EV是一种具有细胞毒性的靶向化疗药物，但这种长期治疗策略并不会降低患者的生活质量，也进一步提升了患者用药安全和长期用药的信心。

 

 

在CheckMate 901试验中，纳武利尤单抗联合吉西他滨+顺铂方案可显著改善总体生存期（OS），无进展生存期（PFS），客观反应率（ORR，联合治疗vs单用：57.6%vs 43.1%），深度、持久的完全缓解率（CR，联合治疗vs单用：21.7%vs 11.8%）。仅淋巴结转移是mUC患者的有利预后因素，且部分患者通过吉西他滨+顺铂联合或不联合手术巩固，可达到持久的无病生存和无治疗生存。这项研究进行了事后分析，以描述达到CR亚组的特征，并对仅存在淋巴结转移的mUC患者进行了进一步分析。

 

在全球、开放标签、随机、3期CheckMate 901试验中，对符合顺铂治疗的患者进行纳武利尤单抗360 mg联合吉西他滨+顺铂每3周一次，最多6个周期，随后纳武利尤单抗480 mg每4周一次直至疾病进展/不可接受的毒性或最长2年；或者吉西他滨+顺铂每3周一次，最多6个周期。主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）评估的OS和PFS。ORR和安全性是根据BICR进行的探索性终点。

 

 

在608名患者中，102名（16.8%）达到CR。由于仅存在淋巴结转移的mUC患者更多地出现在CR组，因此对该亚组进行了额外分析。在所有患者中，联合治疗组和单用组仅出现淋巴结转移的患者分别为54名和56名。联合治疗组和单用组的ORR分别为81.5%和64.3%，CR为63.0%和33.9%。在仅出现淋巴结转移的患者中，两组的中位OS分别为46.3月和24.9月，中位PFS分别为30.5月和8.8月。

 

 

CheckMate 901试验中的化疗持续时间固定且纳武利尤单抗最多持续2年，联合治疗使患者达到深度缓解。对CR患者的探索性分析，识别出淋巴结转移为主的患者人群。在仅出现淋巴结转移的mUC患者中，联合治疗可产生持久的疾病控制，并且OS和PFS方面均有临床意义的改善。这些结果可为纳武利尤单抗和吉西他滨+顺铂一线治疗mUC患者提供了有效证据。

 

 

 

第二项研究是CheckMate 901研究的亚组分析，特别分析了一线使用纳武利尤单抗联用顺铂和吉西他滨疗效更优的患者特征。CheckMate 901研究结果首次报道于去年ESMO大会，为化疗联合免疫一线治疗晚期尿路上皮癌的探索带来首个阳性结果；这项研究表明，使用纳武利尤单抗单抗联合顺铂化疗并使用纳武利尤单抗维持治疗，可显著改善患者总生存。

 

而在今年ASCO大会上，CheckMate 901研究进一步分析了生存获益的优势人群。研究发现，相比于内脏转移或同时出现淋巴结转移，仅存在淋巴结转移的患者疗效更好。提示我们，临床上可筛选仅有淋巴结转移患者进行化免联合一线治疗。目前国外指南已有针对化免联合以及抗体偶联药物联合免疫一线治疗晚期尿路上皮癌的一类循证医学证据推荐。同时，这项研究也为如何筛选患者和未来应用提供了参考，除了药物临床可及性之外，相关研究也对生物标志物进行了探索和临床亚组分析，从中可以筛选合适患者进行个体化治疗。