编者按：软组织肉瘤（STS）是一类病理类型复杂、异质性较高的间叶源性恶性肿瘤，目前以化疗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在部分STS中展现了积极的应用潜力，研究的重点在于如何筛选出优势获益人群以及探讨更多免疫增效的联合治疗策略。在近日举行的2024年CSCO大会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授带来了《ICIs在软组织肉瘤治疗中的研究现状》的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步分享软组织肉瘤的免疫治疗和生物标志物等研究进展。

 

陈静教授：软组织肉瘤的病理类型繁多，报道中提及的亚型可多达50多种以上，其整体生物学特征难以一概而论。不同的病理亚型之间，肿瘤的生物学行为异质性较高。有的进展缓慢，有的则进展迅速；有的对化疗敏感，有的则完全耐药；同样，有的对免疫治疗敏感，有的则完全无效。因此，软组织肉瘤的生物学行为以及对免疫治疗的敏感性各不相同。但总体来说，软组织肉瘤属于免疫抑制性肿瘤的一大类。在这次CSCO大会上，我在发言中提到，总体上软组织肉瘤的肿瘤突变负荷（TMB）较低，常见的突变基因也各不相同，异质性很强。这导致软组织肉瘤对免疫反应的响应整体较弱。因此，软组织肉瘤并不属于对免疫治疗具有高度优势的肿瘤类型，需要我们筛选出免疫治疗的优势人群，或者通过联合治疗的协同作用来提高免疫治疗敏感性。

陈静教授：尽管软组织肉瘤在免疫治疗方面的进展虽不如黑色素瘤、肺癌等其他实体瘤那样快速，但也取得了一些突破。我们目前主要从以下三点进行研究探索。

 

首先，由于肉瘤的亚型差异显著，不能一概而论，所以需要筛选出免疫治疗的优势人群。通过SARC-028、AcSé等众多研究，可初步筛选出对免疫治疗相对敏感或有应答的亚型。例如，经典的卡波西肉瘤对免疫非常敏感，治疗有效率可达70%。此外，黏液纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）、SMARCA4缺失的横纹肌样瘤以及腺泡状软组织肉瘤（ASPS）等，对免疫检查点抑制剂单药有不同程度的应答率，介于15%～30%或以上。这些亚型的识别，使得临床能够从初步的病理分型中，识别出ICIs治疗获益的人群。

 

其次，软组织肉瘤总体上对ICIs的疗效相对较弱，因此希望通过联合治疗的免疫协同作用来提高疗效。目前，免疫联合化疗、靶向治疗，乃至免疫联合免疫、治疗性疫苗等，都有一些初步的研究探索显示一定的应用前景。

 

最后，我们需要积极探索免疫治疗的生物标志物。有的学者通过观察肿瘤的组织免疫微环境特征对软组织肉瘤进行免疫学分类，比如免疫细胞浸润较为丰富的“炎症型”，或者免疫细胞浸润较少的“抑制型”。

陈静教授：在当前的软组织肉瘤治疗中，抗血管TKI治疗或化疗仍是标准疗法。如果我们想要提升免疫治疗的疗效，更多的是需要采取免疫治疗的“加法”策略。我较为看好的是免疫治疗联合化疗。2021年JAMA oncology报道的一项美国单中心1/2期研究，使用帕博利珠单抗联合阿霉素治疗软组织肉瘤，尽管并未达到预设的客观缓解率（ORR），疗效并不是很高（1期研究为19%，2期研究为13%），但展现了令人鼓舞的无进展生存期（PFS：8.1个月）和总生存期（OS：27.6个月）。这项研究开启了化疗联合免疫治疗软组织肉瘤的先河，为我们提供了很好的探索方向。

 

复旦肿瘤医院团队等中国学者，也有这样的研究报道。我们自己的研究也发现，化疗联合免疫治疗相对来说更有信心，且疗效更加满意。目前，我们正在开展多中心的免疫联合化疗的临床研究，期待能有更好的结果来验证这一疗法。

 

此外，抗血管生成治疗与免疫治疗联合的临床研究也在进行中。然而，这些研究的结果并不完全一致。有些研究显示，联合靶向治疗取得了非常好的疗效，远超过单独使用抗血管生成TKI治疗的疗效。但在另一些研究中，我们发现某些理论上应该对免疫治疗有优势的亚型，并未从联合治疗中获益，反而是对抗血管生成TKI治疗比较敏感的患者有所获益。

 

因此，对于这两类药物的联合使用，可能还需要进一步筛选合适的患者群体。但无论如何，这肯定是我们未来改善免疫治疗效果的两个非常重要的方向。

 

陈静教授：分子检测对于肉瘤而言，在诊断方面无疑具有重大意义，特别是分子基因检测，为指导临床治疗提供了极大的帮助。分子检测在指导治疗方面的作用主要体现在两个方面。

 

首先，它能够筛选出存在突变或融合的基因，而这些基因正是我们药物治疗的靶点。例如，我们可以针对ALK、NTRK等突变或融合基因，使用相应的靶向药物进行治疗。这些治疗策略的实施，需要借助NGS检测技术来发现是否存在这些突变或融合基因。值得注意的是，有些药物虽然在肉瘤上尚未获得正式批准，但我们可以尝试进行“异病同治”，即利用这些药物在其他肿瘤上的疗效，来治疗具有相同基因突变或融合的软组织肉瘤。

 

其次，分子检测还可以通过检测病例标本的免疫特征，如TMB-H（肿瘤突变负荷高）或MSI-H（微卫星不稳定高）等，来指导免疫检查点抑制剂的应用。在实体瘤中，这些免疫特征已被证实是免疫检查点抑制剂治疗的有效预测指标，同样地，在肉瘤中也可以应用这一策略。

 

关于软组织肉瘤的标志物检测，目前最明确的是通过检测免疫微环境中的免疫细胞占比和免疫相关因子的表达，来评估肉瘤的免疫原性状态。我们在这次大会上报道了将肉瘤分为免疫原性较好和免疫原性相对较差的五类分型方法。研究发现，肉瘤的生存率和疗效与其免疫微环境的炎性状态密切相关。因此，未来通过检测免疫微环境中的免疫细胞和免疫相关因子的表达，我们有望找到预测肉瘤免疫治疗疗效的标志物。