对于晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，双重抑制EGFR/MET可能是奥希替尼治疗进展后的MET基因扩增（METamp）患者的最佳方法，其中基于Amivantamab（埃万妥单抗）的治疗策略显示出特别好的前景。古斯塔夫·鲁西研究所Dr.Benjamin Besse、Dr.Lodovica Zullo和Dr.Jordi Remon在本文中分析了METamp驱动的奥希替尼治疗进展后的用药策略。

 

 

到目前为止，第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变晚期NSCLC最受认可的一线治疗。在FLAURA试验中，与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼获得了更长的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和颅内控制率^[1，2]。MARIPOSA研究显示，第三代EGFR-TKI+化疗+Amivantamab（一种EGFR/MET双特异性抗体）的联合策略相比奥希替尼单药治疗，使PFS延长，然而OS数据尚不成熟，这类组合方案尚未全球性获批为标准治疗^[3，4]。因此，奥希替尼单药治疗在许多国家仍然是标准治疗方法，然而耐药不可避免，大多发生在TKI治疗开始后的19个月内^[5，6]。

 

铂类双药化疗过去通常用于第三代TKI治疗进展后^[7]。然而，现在可以根据耐药机制选择后续个体化治疗方式，并对治疗结果产生有利影响，也有助于临床试验的入组^[8]。因此，在可行的情况下，建议在第三代EGFR-TKI治疗进展时进行再次活检^[9]。

 

MET失调（包括METamp）是奥希替尼耐药的最常见机制，约占病例的25%^[10]。临床数据表明，获得性METamp是耐药的早期事件[11]。当METamp发生在第三代TKI治疗进展时，与单独使用MET抑制剂相比，双重抑制EGFR/MET似乎是更好的方法^[12]。I/II期临床试验显示MET-TKI+奥希替尼联合方案的总体缓解率（ORR）高达50%，中位PFS为5.0个月（表格）^[12-14]。SAFFRON（NCT05261399）等验证性III期试验正在对奥希替尼+MET-TKI和铂类/培美曲塞化疗进行比较，评估类似方案的另一项III期试验GEOMETRY-E（NCT04816214）招募工作被暂停。

 

表1.奥希替尼进展时双重抑制EGFR/MET：来自II期试验的可用数据

 

 

在奥希替尼治疗进展后，III期MARIPOSA-2试验显示，与单纯化疗相比，Amivantamab±Lazertinib（拉泽替尼）+铂类化疗显著延长了PFS：Amivantamab/化疗组6.3个月vs单纯化疗组4.2个月（HR=0.48，95%CI:0.36~0.64；P<0.001）；Amivantamab/Lazertinib/化疗组8.3个月vs单纯化疗组4.2个月（HR=0.44，95%CI:0.35-0.56；P<0.001）。Amivantamab组的缓解率和颅内PFS也显著改善^[15]。

 

Amivantamab现已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与Lazertinib联合用于一线治疗常见EGFR突变型晚期NSCLC患者[16]。Amivantamab还被批准与卡铂/培美曲塞联合用于治疗奥希替尼进展后的NSCLC患者^[17]。与一线奥希替尼相比，这种一线治疗策略减少了MET驱动的耐药机制，正如MARIPOSA试验的ctDNA分析所显示的那样^[18]。

 

在一项纳入45名患者的I期CHRYSALISE队列E（奥希替尼复发、未接受化疗的人群）的探索性生物标志物分析中，经下一代测序（NGS）评估，Amivantamab/Lazertinib用于已确定MET和/或EGFR基因导致的奥希替尼耐药患者中（n=17），相比用于耐药机制与EGFR/MET无关或不明确的患者（n=28）实现更高的ORR（ORR：47%和29%），其中METamp患者（n=5）的ORR为61%^[19]。在CHRYSALIS-2试验的队列D中，所有患者在接受Amivantamab和Lazertinib治疗之前均接受了组织活检，目的是探索预测性生物标志物。[20]在77例可评估MET-IHC的患者中，MET-IHC阳性（≥25%肿瘤细胞MET3+）率为36%（28/77）。MET-IHC似乎可以预测Amivantamab的益处：与没有MET-IHC阳性的肿瘤相比（ORR 14%；95%CI:6.0-27.0；PFS 4.2个月；95%CI:2.8-6.4），MET-IHC阳性与更高ORR（61%；95%CI:41.0-78.0）和更长的PFS（12.2个月；95%CI:8.0-不可评估）相关^[20]。

 

 

液体活检可以被视为组织活检的替代，可捕捉疾病进展时的肿瘤异质性，为治疗决策提供有效信息^[11，21]。就METamp而言，在奥希替尼耐药时使用液体活检NGS的初步研究报告称，METamp发生在高达15%的病例中^[5]。然而，随后报告的结果相互矛盾。在CHRYSALIS-2研究中，血浆NGS在87名具有可评估血浆样本的患者中仅鉴定出1名患者存在METamp^[20]。然而，在CHRYSALIS试验中，45名通过血浆/组织NGS检测的患者中有5名出现了METamp^[19]。组织样本和血浆样本之间的一致性低，可能归因于治疗进展时肿瘤的无脱落状态^[5]。血浆NGS检测METamp的缺陷是灵敏度较低，但一旦检测到，对治疗决策具有预测价值^[21]。

 

鉴于双TKI方案（EGFR-TKI+MET-TKI）在METamp驱动奥希替尼治疗进展的患者中获得了有希望的研究结果，有理由认为靶向EGFR和MET通路的治疗策略是有效的^[12-14]。此外，Amivantamab具有免疫激活性以及潜在的颅内活性，早期数据支持Amivantamab在奥希替尼进展时用于METamp肿瘤^[19]。

 

总之，当液体活检发现METamp，应考虑在奥希替尼治疗进展时采用基于Amivantamab的治疗策略。然而，液体活检对检测METamp的敏感性较低。值得注意的是，最近Amivantamab+Lazertinib联合用于一线治疗获批，这将导致未来METamp作为获得性耐药机制的发生率降低。

 

参考文献

 

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