在2024年欧洲血液病协会（EHA）年会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授团队报告的一项研究显示，有较高比例的碳青霉烯类耐药不动杆菌属（CRA）血流感染的血液病患者，其血液分离株与定植菌具有同源性，表明需要加强血液病患者的医院感染控制以减少耐药细菌定植，以及对耐药细菌定植的疑似感染患者及时采取恰当的经验性抗感染治疗。《肿瘤瞭望-血液时讯》在EHA现场邀请冯四洲教授介绍和解读该项研究。
造血干细胞移植、大剂量化疗的血液病患者存在免疫功能受损，发生粒细胞缺乏伴发热及耐药细菌定植或感染的风险较高，及时、准确地启动经验性治疗是改善患者预后的关键所在。在2024年欧洲血液病协会（EHA）年会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授团队报告的一项研究显示，有较高比例的碳青霉烯类耐药不动杆菌属（CRA）血流感染的血液病患者，其血液分离株与定植菌具有同源性，表明需要加强血液病患者的医院感染控制以减少耐药细菌定植，以及对耐药细菌定植的疑似感染患者及时采取恰当的经验性抗感染治疗。《肿瘤瞭望-血液时讯》在EHA现场邀请冯四洲教授介绍和解读该项研究。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：临床中，血液病患者发生CRO等耐药细菌定植的情况多吗？不恰当的经验性抗感染治疗可能造成什么影响？
冯四洲教授：随着新型抗肿瘤治疗手段的不断增加，特别是靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植等治疗手段的广泛开展，血液病患者的预后有所改善；但仍面临感染“难关”，尤其是有严重免疫功能受损、粒细胞缺乏伴发热的患者，耐药细菌感染的发生不可忽视，提高抗感染疗效是降低患者死亡风险的重要环节。
血液病患者的耐药菌感染是相当常见的，而且耐药菌定植也非常普遍，国内调查研究显示血液病患者的碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CR-GNB/CRO）定植率为10.8%[1]，包括碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌（CRPA）、肺炎克雷伯菌（CRKP）、大肠埃希菌（CREC）等肠杆菌目细菌（CRE）是血液病患者较为常见的感染或定植耐药细菌。定植菌与血流感染的病原微生物存在一定的相关性，准确区别定植菌和感染菌是影响初始经验性治疗是否恰当的关键环节。在初始经验性治疗阶段，尚无法确定感染的病原微生物及其药敏信息，抗菌药选择恰当的情况下，可大大提升患者的生存率；相反，如果初始经验性治疗药物不敏感，患者的死亡率可达50%[2]。因此，对造血干细胞移植受者或接受大剂量化疗的患者，在治疗前进行必要的耐药细菌定植筛查，可以指导经验性抗菌药物的选择有重要作用。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次大会您和团队的一项研究，分析了碳青霉烯类耐药不动杆菌属（CRA）定植和血流感染的基因检测同源性对经验性治疗的影响。能否分享一下这些研究成果及其临床意义？
冯四洲教授：如前所述，在大剂量化疗和造血干细胞移植前，需要进行耐药菌定植的筛查，包括口腔、肛周拭子等。但定植菌与致病菌是否具有同源性，也就是说免疫功能缺陷、粒缺伴发热的血液病患者，有多少致病菌来源是来源于定植菌，这是临床需要研究探讨的问题。
在这次EHA大会上，我们汇报的一项研究[2]，分析了46例血液病患者。这些患者中，有39.1%（n=18）既往存在不动杆菌属定植。在定植的患者中，发生CRA血流感染（BSI）的比例显著高于非定植患者（72.2%vs 17.9%，P＜0.001），炎性标志物水平和30天死亡率（78.6%vs.50%）也更高。值得注意的是，我们发现8例有呼吸道定植菌株和血流感染CRA呼吸道分离株相关样本检测匹配的患者中，二代测序显示其基因组学具有同源性，通过基于多位点序列分型（MLST）和单核苷酸多态性（SNP）的系统发育树发现，这些患者的血流感染CRA均来源于呼吸道定植菌株。这些结果表明，血液病患者的血流感染CRA和定植菌具有较高的同源性，临床上一旦筛查出此类定植菌，并且发生粒缺伴发热需警惕CRA感染，并且可以参考定植菌的药敏结果来选择恰当的抗菌药作为初始经验性治疗；另一方面则是要通过院感手段，减少血液病患者的耐药细菌定植。
△有或无定植的CRA血流感染患者的生存率
△8例患者的21个CRA分离株与4株标准菌的系统发育树
上述研究成果已经发表于Infect Drug Resist杂志[3]。我们团队还有一项未发表的研究，进一步探讨了血液病患者的耐药菌定植，究竟是由于既往抗菌药不合理应用还是宿主因素所导致的。我们针对一个将近2000例血液病患者的大型队列，进行横跨10年的数据分析发现，复发难治性的急性白血病患者的耐药菌定植发生率显著高于缓解的急性白血病患者，表明患者的免疫功能状态也与耐药菌定植相关，这两类患者的肠道微生态、CRE定植发生率等方面均有差异。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：在缺乏精准的NGS基因测序的情况下，您会基于哪些临床、感染标志物或病原学特征来分析CRO定植和感染及其治疗策略？
冯四洲教授：二代测序一旦检测出CRO定植或者感染，需要警惕血流感染的可能性。在缺乏基因检测手段的情况下，主要综合患者的各种临床特征进行个体化评估。实际上，我们团队此前已经建立了多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）感染的预测模型[4]。首先，我们发现既往抗菌药暴露时间是MDR-PA感染独立危险因素，尤其是喹诺酮类（8.0 vs 4.0天，P=0.010）和碳青霉烯类抗菌药使用时间更长的患者（12.5 vs 8.0天，P=0.006）；其次，我们基于几个简单的临床因素制定了一个快速评分预测模型，得分≥6的高危患者，阳性预测率可达86.7%。
回到临床实践来看，对于既往有严重黏膜炎、高热寒战或抗菌药暴露时间较长的患者，如果在造血干细胞移植前或者大剂量化疗前筛查发现耐药定植菌，则需警惕耐药定植菌导致血流感染的可能性。在微生物学证据明确之前，可根据定植菌的药敏分析来选择抗菌药，从而提高初始经验性治疗的准确性。
参考文献：
[1]Hu H，Wang Y，Sun J，et al.Risk factors and molecular epidemiology of intestinal colonization by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria in patients with hematological diseases:a multicenter case?control study.Microbiol Spectr.Published online June 7，2024.doi:10.1128/spectrum.04299-23
[2]Li J，et al.Strong Homology Between Colonizing and Bloodstream Carbapenem-Resistant Acinetobacter Spp.:Implications for Empiric Antibiotic Therapy in Hematological Patients.EHA 2024.Abstract P1577.
[3]Li J，Guo W，Wang J，et al.Strong Homology Between Colonizing and Bloodstream Carbapenem-Resistant Acinetobacter Spp.:Implications for Empiric Antibiotic Therapy in Hematological Patients.Infect Drug Resist.2024;17:1827-1838.Published 2024 May 9.doi:10.2147/IDR.S458427
[4]Zhao Y，Lin Q，Zhang T，et al.Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection in patients with hematological diseases:Clinical outcomes and prediction model of multidrug-resistant infections.J Infect.2023;86(1):66-117.doi:10.1016/j.jinf.2022.08.037
京公网安备 11010502033352号