编者按：近年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗领域成果显著。2024年12月10日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）隆重召开，ADC的研究进展亦成为大会焦点。其中，徐兵河院士领导的TROPHY研究（摘要号：P5-05-09）^[1]入选大会壁报展示，该研究评估了T-DXd联合吡咯替尼作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效与安全性（NCT06245824）。特邀主要作者中国医学科学院肿瘤医院樊英教授详细解读研究要点，共探最新进展。

 

图1.研究壁报图片

 

 

TROPHY研究是一项在中国8个中心进行的多中心、单臂II期研究，包含剂量探索阶段（I期）和剂量扩展阶段（II期）。入组条件为在转移疾病阶段未接受过任何化疗或HER2靶向治疗，并且从新辅助或辅助治疗完成至晚期或转移性诊断之间病情无进展（DFI）超过6个月的复发患者，且允许无症状或已治疗的脑转移。I期的主要目标是评估安全性和耐受性，并确定RP2D。在21天的剂量限制性毒性（DLT）观察期过后，继续随访患者以记录安全事件。II期主要目标是评估T-DXd与吡咯替尼联合作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效。

 

图2.研究流程图

 

截至2024年6月28日，中位随访时间为3.5个月（范围：0.7-5.4个月）。5名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了T-DXd（5.4mg/kg，Q3W）与吡咯替尼（400mg，n=2或320mg，n=3）作为起始剂量的联合治疗，患者中位年龄为47岁（范围：33-68岁），所有患者ECOG体力状态评分（PS）为1，其中60%（3/5）患者存在内脏转移。唯一的DLT为1例接受400mg吡咯替尼的患者在第一周期中出现的3级厌食。经安全监察委员会（SMC）评估后，剂量探索进入第二队列，即吡咯替尼剂量降至320mg，T-DXd剂量保持不变，该队列3名患者用药第一周期均未出现DLT。

 

表1.患者基线特征

 

安全性分析显示，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）包括腹泻（100%，5/5）、恶心（100%，5/5）、呕吐（100%，5/5）、厌食（60%，3/5）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（60%，3/5）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（60%，3/5）以及体重下降（60%，3/5）等。3级TEAEs包括1例厌食和ALT升高（400mg吡咯替尼组）以及1例腹泻（320mg吡咯替尼组）。未观察到4级或5级TEAEs。所有4例肿瘤可评估的患者均实现部分缓解（PR）。

 

表2.TEAEs发生情况

 

研究结果确定，当与T-DXd联合时，吡咯替尼的RP2D为320mg。此外，T-DXd联合吡咯替尼显示出良好可控的安全性，且作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗显示出初步抗肿瘤活性。

 

 

HER2是乳腺癌中的重要驱动基因与预后标志物，其异常表达与肿瘤的侵袭性和预后不良密不可分。自1998年首个抗HER2单抗曲妥珠单抗的获批以来，乳腺癌的靶向治疗进入了新的阶段。但随着对HER2阳性乳腺癌生物学特性的深入理解，研究者们认识到HER2信号通路的复杂性，单一药物可能无法充分抑制其所有下游信号。当前，临床研究正致力于进一步提高疗效并探索新的联合治疗方案，以期改善患者预后和生活质量。

 

CLEOPATRA研究首次证实了在曲妥珠单抗基础上添加抗HER2单抗帕妥珠单抗的有效性。通过不同表位的结合，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗形成互补，从而实现双重阻断HER2信号通路，进一步提升治疗效果。这一发现使双靶治疗成为HER2阳性乳腺癌的新标准。然而，HER2靶向治疗领域的进展并未止步，随着小分子TKI和ADC相继进入临床，HER2阳性乳腺癌的治疗选择愈加丰富。T-DXd作为一种新型ADC，通过将抗HER2抗体与细胞毒性药物DXd连接，能够精准地向肿瘤细胞输送药物，实现高效的细胞杀伤。此前，临床前研究已表明，靶向HER2的ADC与TKI的联合使用具有协同抗肿瘤作用^[2]。此外，临床研究结果也显示ADC与TKI的联合疗法取得了初步疗效，如ONT-380-004研究^[3]和HER2CLIMB-02研究均证实了这种组合的有效性与安全性，为临床提供了新的治疗方向参考。同时，基于PHILA研究结果，国产TKI吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛也已获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗。这些研究成果不仅为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也展现了ADC与TKI联合治疗策略在提高疗效和控制安全性方面的潜力，期待未来更多数据能进一步证实其在临床应用中的价值。

 

此次Ib期分析数据中，最令人欣喜的莫过于安全性方面，TROPHY研究提供了令人鼓舞的初步数据。研究观察到的唯一DLT是1例3级厌食，并且在调整药物剂量后未出现进一步的DLT，显示出该方案具有良好的耐受性。在TEAEs方面，虽然多数患者在治疗期间出现了轻中度的毒副反应，如腹泻、恶心、呕吐等，但这些事件通常是可控的，不影响整体治疗的持续性，且未观察到任何4级或5级的严重不良事件。此外，针对上述TEAEs，为优化患者的用药安全并提高耐受性，目前指南推荐在使用T-DXd时采用标准的三联预防性止吐方案，包括5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂及类固醇激素治疗，以减轻恶心和呕吐的发生率。此外，针对吡咯替尼引起的腹泻，使用洛哌丁胺管理是有效的策略，必要时还可考虑预防性止泻，以进一步提升患者的生活质量。

 

TROPHY研究的初步结果显示，T-DXd与吡咯替尼的联合治疗在安全性上可控可耐受。此外，值得注意的是，所有可评估的肿瘤患者均获得了PR，进一步支持了联合治疗方案的抗肿瘤活性和有效性。基于这些结果，TROPHY研究不仅确认了吡咯替尼的RP2D为320mg，同时，还为继续推进该联合治疗的II期研究提供了充足的初步疗效数据以及安全性证据。

 

总之，T-DXd与吡咯替尼的联合治疗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中展现出“1+1>2”的潜力，且在安全性方面表现令人满意。未来的研究将进一步探讨其长期疗效和安全性，以期为HER2阳性乳腺癌一线患者提供更佳的治疗选择。

 

▌参考文献：

 

[1]Ying Fan，Huihui Li，Huiping Li，et al.Trastuzumab deruxtecan combined with pyrotinib in first-line HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer:an exploratory，multi-center，single-arm，phase Ib/II study(TROPHY).2024 SABCS.Poster P5-05-09.

 

[2]Olson D，Taylor J，Willis K，et al.HER2-Selective and Reversible Tyrosine Kinase Inhibitor Tucatinib Potentiates the Activity of T-DM1 in Preclinical Models of HER2-positive Breast Cancer.Cancer Res Commun.2023 Sep 25;3(9):1927-1939.

 

[3]Borges，V.F.，Ferrario，C.，Aucoin，N.，et al.(2018).Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2-Positive Metastatic Breast Cancer:A Phase 1b Clinical Trial.JAMA oncology，4(9)，1214–1220.