在乳腺癌治疗领域，HER2阳性乳腺癌的精准治疗一直是研究的热点与难点。近期，2024年SABCS大会上发布的DTP研究（摘要号：RF1-07）为这一难题提供了新的解决思路。该研究旨在探索度伐利尤单抗免疫治疗联合双靶治疗在早期HER2阳性乳腺癌新辅助领域的疗效与安全性，以期找到精准治疗驱动下的HER2富集型乳腺癌患者的诊疗新方向。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授、吉林大学第二医院姜晓曼医生对DTP研究进行了深入剖析与点评。
编者按：在乳腺癌治疗领域，HER2阳性乳腺癌的精准治疗一直是研究的热点与难点。近期，2024年SABCS大会上发布的DTP研究（摘要号：RF1-07）为这一难题提供了新的解决思路。该研究旨在探索度伐利尤单抗免疫治疗联合双靶治疗在早期HER2阳性乳腺癌新辅助领域的疗效与安全性，以期找到精准治疗驱动下的HER2富集型乳腺癌患者的诊疗新方向。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授、吉林大学第二医院姜晓曼医生对DTP研究进行了深入剖析与点评。
早期高危HER2阳性乳腺癌新辅助治疗现阶段主要是化疗联合抗HER2靶向治疗，保证病理缓解率的优化疗法一直在探索，免疫治疗与抗HER2的靶向治疗相结合的临床试验也在如火如荼开展。虽然免疫治疗在三阴性乳腺癌新辅助治疗领域取得了不菲的成绩，如KEYNOTE-522试验。KEYNOTE-756、CheckMate 7FL等临床试验结果也让我们看到了HR+/HER2-早期乳腺癌患者新辅助免疫治疗的可能性。但HER2阳性领域的免疫治疗结果却不尽如人意，如IMpassion050试验。DTP试验在此大环境下顺势而为又异军突起，旨在评估度伐利尤单抗的免疫治疗同双靶治疗相结合的去化疗方案在早期ER/PR-HER2阳性乳腺癌新辅助领域的疗效和安全性，以期找到精准医疗驱动下的HER2富集型乳腺癌治疗新方向。
研究简介
Durvalumab（度伐利尤单抗）是一种人源单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合，并阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的相互作用，从而解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，促进T细胞攻击肿瘤细胞。乳腺癌领域中度伐利尤单抗主要活跃在TNBC的研究试验中，在2016年开始度伐利尤单抗就已经出现在关于HER2阳性的乳腺癌患者的治疗探索中。此次DTP试验更新相较于2024年4月在美国癌症研究协会（AACR）发表的结果，公布了PD-L1联合结合阳性分数CPS相关性分析，提示在早期HER2阳性乳腺癌中CPS评分越高越有可能在此药物配伍中达到pCR。
DTP试验利用度伐利尤单抗开展了一项单臂、前瞻性、开放标签的II期临床研究。研究纳入既往未接受过治疗、I-III期、ER/PR阴性、HER2富集型（基于BluePrint®，Agendia）的39位乳腺癌患者（07/2020至02/2024），接受度伐利尤单抗（1120mg，Q3W）+曲妥珠单抗（8mg/kg，负荷剂量；6mg/kg，Q3W）+帕妥珠单抗（840mg，负荷剂量；420mg，Q3W）治疗6个周期。该研究的主要终点是病理缓解率，定义为残留癌症负荷（RCB）评分为0或1。
在所有可评估患者中，67.6%的患者达到病理缓解，48.6%的患者达到病理完全缓解pCR。
而后对这些患者进行pCR的多因素分析，结果显示与肿瘤大小、淋巴结转移状态、较晚分期呈负相关，与肿瘤浸润淋巴细胞TILs%和PD-L1联合阳性分数CPS呈正相关。HER2DX检测所确定的管腔型乳腺癌相关的基因表达也与pCR结果具有相关性。
同时HER2DX也可基于27个基因的表达谱和临床特征的基因组检测，预测HER2阳性EBC患者在接受治疗后的病理完全缓解（pCR）和长期生存结果。在安全性方面，参与试验的大多数不良反应均为1/2级，耐受性较好。
虽然在前研究中证实，免疫检查点抑制剂和抗HER2靶向治疗之间存在潜在的协同效应，并且曲妥珠单抗可通过上调巨噬细胞中PD-L1的表达来诱导免疫抑制[1]。但目前已公布的临床试验结果（PANACEA研究，KATE-2研究，JAVELIN Solid Tumors研究，NCT02649686研究）显示，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂用于HER2+转移性乳腺癌患者得到的结果差强人意，但PANACEA和KATE-2研究中PD-L1阳性群体相对来说获得生存获益或有改善趋势。
NCT02649686研究中虽然度伐利尤单抗并没有表现出显著的抗肿瘤活性，但文章讨论考虑为入组患者缺乏PD-L1表达，也认为早期乳腺癌通常具有更强的免疫活性，肿瘤逃逸率较低，有利于免疫系统识别肿瘤抗原并针对癌细胞发起免疫反应。因此，理论上讲，基于更细化人群筛选的免疫治疗可能是早期HER2阳性乳腺癌的潜在的治疗策略[2]。但首个评估免疫治疗用于早期HER2+乳腺癌IMpassion050研究显示，双靶加化疗基础上叠加PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的新辅助治疗并不能显著提高pCR。而Neo-PATH研究显示新辅助叠加PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，ER阴性组获得了良好的pCR率和可接受的不良反应。
在此研究背景下，DTP试验能够另辟蹊径，在HER2富集型乳腺癌新辅助治疗领域相对创新地设计了减法治疗，也就是“去化疗”的靶向治疗与免疫治疗结合。在前试验理论与经验基础上，细化入组人群为ER/PR阴性人群，同时研究终点设为病理缓解率，即残留癌症负荷（RCB）评分为0或1。DTP试验的巧妙设计也让其拿到了可以同标准化疗方案相媲美的67.6%的病理缓解率。同时有6名评定为RCB＞1的患者继续接受标准化疗方案，其中50%达到了pCR。若是加入这3名患者，总体病理缓解率提高至75.7%，总体pCR率提高至56.8%。进行pCR的多因素分析显示肿瘤浸润淋巴细胞TILs%和PD-L1联合阳性分数CPS同pCR呈正相关。
HER2DX检测所确定的管腔型乳腺癌相关的基因表达也与pCR结果具有相关性。该研究也利用治疗前、治疗结束的单细胞RNA测序和空间转录学组技术对肿瘤微环境和免疫细胞间的相互作用进行后续的探索，研究仍在进行中。
今年SBACS公布的摘要中，对于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的研究主要为新药物（如马吉妥昔单抗margetuximab和SHR-A1811靶向HER2抗体偶联药物等）的新配伍和更细化患者群体的筛选（借助免疫生物学特性、临床病理因素和影像分析手段等）。此DTP试验加入了度伐利尤单抗的配伍方案，为HER2富集型EBC患者提供了一种创新性的“去化疗”、生物标志物驱动人群筛选、相对安全的治疗思路，但其支持免疫疗法组合在HER2阳性乳腺癌中的证据十分有限，相信其后续的研究能提供更有价值的数据。也相信基于生物分子标志物等更细化的目标人群筛选和多维药物配伍思路探索，免疫治疗未来在HER2富集型治疗领域能够大有可为。
▌参考文献：
[1].Padmanabhan，R.，et al.，Crosstalk between HER2 and PD-1/PD-L1 in Breast Cancer:From Clinical Applications to Mathematical Models.Cancers(Basel)，2020.12(3).
[2].Chia，S.，et al.，A Phase Ib Trial of Durvalumab in Combination with Trastuzumab in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer(CCTG IND.229).Oncologist，2019.24(11):p.1439-1445.
金锋教授
二级教授、主任医师、博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组名誉副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师学会外科分会乳腺外科专家组副组长
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
姜晓曼医生
吉林大学第二医院乳腺外科医师
中国医科大学肿瘤学博士
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