2024年美国圣安东尼奥年会（SABCS）上，来自美国MD安德森癌症中心的一项前瞻性研究探索了THP联合阿替利珠单抗或安慰剂一线治疗HER2阳性mBC的疗效和安全性（摘要号：RF3-04），《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院律慧敏医生对该研究进行介绍，并特邀闫敏教授进行点评。
编者按：紫杉类药物联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗是HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）的一线标准治疗方案。随着PD-1/PD-L1抑制剂在三阴型乳腺癌（TNBC）早期新辅助治疗及晚期一线治疗中取得了成功，其在HER2阳性人群中的价值如何目前仍然未知。2024年美国圣安东尼奥年会（SABCS）上，来自美国MD安德森癌症中心的一项前瞻性研究探索了THP联合阿替利珠单抗或安慰剂一线治疗HER2阳性mBC的疗效和安全性（摘要号：RF3-04），《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院律慧敏医生对该研究进行介绍，并特邀闫敏教授进行点评。
研究简介
研究题目：
NRG-BR004:A Randomized，Double-blind，Phase Ill Trial of Taxane/Trastuzumab/Pertuzumab with Atezolizumab or Placebo in First-line HER2-positive Metastatic Breast Cancer.
NRG-BR004试验：一项评估紫杉醇/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合阿替利珠单抗或安慰剂一线治疗HER2阳性mBC疗效的随机、双盲、III期研究。
研究背景
CLEOPATRA研究结果确立了THP方案在HER2阳性mBC的一线标准治疗地位。针对HER2靶向的大分子单抗药物（HP）能避免治疗耐药，可与化疗药物协同发挥抗肿瘤作用。其中抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）是单抗类药物治疗肿瘤的重要机制。既往研究显示，曲妥珠单抗能增强NK细胞活性，并增强ADCC效应；临床前研究显示，抗PD-1单克隆抗体能增强抗HER2单抗的治疗活性。NeoSphere研究也显示，PD-L1的增加和较低的病理完全缓解（pCR）相关，提示PD-L1抑制剂有可能提高抗肿瘤活性。本研究旨在探索在标准治疗THP的基础上增加阿替利珠单抗是否能进一步提高疗效且具有较好的安全性。
研究方法
本研究于2019年12月开始，计划招募600例受试者。研究人群为未针对晚期阶段治疗的HER2阳性mBC患者，经1：1随机分为两组，试验组接受紫杉醇/多西他赛+HP+阿替利珠单抗治疗，对照组为紫杉醇/多西他赛+HP+安慰剂治疗。分层因素分别为既往新辅助/辅助阶段是否接受曲妥珠单抗治疗、ER表达状态、PD-L1表达状态、有无内脏转移、有无脑转移及联合化疗药物等。主要研究终点为PFS。2022年4月，因两组之间出现不均衡死亡，该研究于2022年5月20日宣布永久终止。本次大会披露了两组人群的PFS和OS。
研究结果
本研究共纳入患者190例，试验组97例（其中1例撤除知情，1例无AE记录），对照组93例（其中2例未接受治疗），因此试验组和对照组中疗效分析人群分别为96例和91例，安全性分析人群分别为95例和91例。两组基线特征均衡，ER阳性患者分别占64.9%和66.7%；非脑转移的内脏转移患者分别占76.3%和80.6%；脑转移患者为5.2%和2.2%。多数患者既往未接受曲妥珠单抗治疗（未治疗者分别为81.4%和80.6%），多数患者的PD-L1表达为阴性或不确定，阳性占比分别为15.5%和12.9%。
2020年5月20日至2022年2月22日期间共报道试验组6例受试者死亡，与治疗相关的分别为中性粒细胞减少合并感染1例、肾上腺功能不全导致的重症肺炎合并呼吸衰竭1例、免疫性结肠炎1例、脓毒血症1例；进行性心力衰竭1例和肝衰竭1例则认为和研究药物无关。中位随访31.9个月，结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为38.1个月（95%CI：18.6-NR）和22.2个月（95%CI：13.5-30.0），HR=0.73，P=0.12；中位OS两组均未达到，两组中的死亡病例分别为14和17例。
研究结论
由于阿替利珠单抗组的死亡人数不平衡，且持续缓慢累积，因此BR004研究于2022年4月提前终止。研究组停止了阿替利珠单抗/安慰剂治疗，继续接受非盲态THP方案标准治疗。随访结果显示，两组的3/4级事件发生率无显著差异，且阿替利珠单抗未损失THP的疗效。中位随访31.9个月，阿替利珠单抗组尽管存在数值上的优势，但由于样本量较小且OS尚不成熟，尚无法确定增加阿替利珠单抗是否能带来额外获益。总之，尽管BR004的结果不支持将阿替利珠单抗加用至THP方案中，但该研究发现支持了在HER2阳性mBC患者中免疫检查点抑制剂结合ADCs的潜在联合价值。
专家点评
化疗联合抗HER2靶向治疗是HER2阳性晚期乳腺癌标准治疗模式。免疫治疗在HER2阳性mBC人群中的潜在价值目前仍不清楚。本研究旨在THP的基础上增加免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）能否带来临床获益。但因该研究提前终止，结果未能确定原试验假设，但研究团队认为ADCs联合免疫治疗存在潜在价值。目前已有ADCs（如T-DXd等）联合免疫治疗的相关研究正在进行中。本研究尽管为阴性结果，但不失为一种有益的临床探索，有待进一步优化受试人群或优化试验药物以进一步评价。
律慧敏
河南省肿瘤医院乳腺癌诊疗中心-内科病区
副主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国女医师协会乳腺癌专业青委会常委
河南省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会青委委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会青委常委
河南省医学会乳腺病分会青年委员会委员
河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会委员
医学参考报乳腺病专刊青年编委
闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
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