2014-2015年，转移性乳腺癌（mBC）领域都出现了哪些重要进展？在2015圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，德国乳腺癌研究小组 Sibylle Loibl博士对HR+/HER2-乳腺癌的内分泌领域和联合治疗策略、三阴性乳腺癌（TNBC）的铂类治疗及免疫检查点抑制、HER2+乳腺癌治疗、乳 腺癌脑转移和双膦酸盐治疗四个方面进行了系统回顾与盘点。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授的CBCSG006研究在榜。

　　HR+/HER2-转移性乳腺癌

　　单用内分泌药物治疗VS.联合靶向药物治疗

　　内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂

　　CDK4/6抑制剂Palbociclib联合氟维司群逆转内分泌耐药：多中心PALOMA-3研究随机入组521例转移性乳腺癌患者，这些患者在内分泌 治疗进展后以2:1比例随机入组氟维司群（fulvestrant）+安慰剂（对照组）或氟维司群+palbociclib（治疗组）对其疗效进行评估。 氟维司群首次给药500mg d1、15，随后500 mg d1每 28天给药。Palbociclib给药方式为 125 mg/d口服给药d1-21、q28d。该项研究的主要终点为PFS，次要研究终点包括总生存、客观反应率以及反应持续时间。palbociclib的 III 期 PALOMA-3 临床试验达到了主要终点，与氟维司群加安慰剂相比，palbociclib加氟维司群的组合用于激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）转移性乳腺癌进展或内分泌治疗后的妇女患者表现出无进展生存期（PFS）的提高，两组的PFS分别为9.2个月（95% CI，7.5-NE）和3.8个月（95% CI，3.5-5.5）。

　　内分泌治疗联合PI3K抑制剂

　　PI3K通路被认为在ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药过程中扮演重要角色。FERGI研究共入组了168名芳香化酶抑制剂治疗失败的ER阳 性，HER-2阴性的转移性乳腺癌患者。随机分入氟维司群（500mg，d1-15）联合PI3K抑制剂pictilisib 340mg/d （联合组89人）或安慰剂（对照组79人）接受治疗。研究结果显示，PI3K抑制剂的确有助修复氟维司群的敏感性并延长了PFS——但仅仅是“适当的”！ 联合组和对照组的中位PFS分别为6.6m和5.1m，差异无统计学意义。深入研究显示药物疗效与PI3K基因状态无相关性。亚组分析显示ER、PR均阳 性的患者更易从联合治疗中获益。

　　BELLE-2试验针对雌激素受体阳性、芳香酶抑制剂抵抗、未应用过mTOR抑 制剂治疗的患者开展了研究，受试者被随机分配到氟维司群+ buparlisib组（n/N=349/576）或氟维司群+安慰剂组（n/N=435/571）。两组的PFS相似，OS分析正在进行中。SABCS 2015会议首次报道BELLE-2 III期随机临床试验的研究结果“外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）PIK3CA突变状态可以预测PI3K 抑制剂buparlisib联合氟维司群在绝经后ER／ PR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的疗效。”

　　转移性乳腺癌可靶向的突变（targetable mutation）

　　三阴性乳腺癌研究进展

　　MDV3100-11是一项开放标签的、评估单药恩杂鲁胺用于晚期雄激素受体阳性的三 阴性乳腺癌患者疗效的II期研究（AR >0% by IHC; NCT01889238）。患者在入组前接受了AR筛查，可存在不可测定的骨转移及之前不限次治疗方案。主要研究终点为16周时的临床获益率 （CBR16），其他如CBR24、无进展生存（PFS）、有效率和安全性等。研究第一阶段为26例患者接受ENZA（160mg/d，口服）治疗。16 周评估CBR时至少3例患者获益（可评价患者的AR表达率至少为10%，且至少有1个可评价病灶），则进入第二阶段研究;第二阶段有62例患者;全组入组 118例患者，43例患者无可评价病灶（29例AR<10%，14AR≥10%），可评价患者有75例。结果显示，CBR16为35%（26 例），CBR24为29%（22例），有效率为8%[2例完全缓解（CR）、5例部分缓解（PR）]。

　　三阴性乳腺癌是否应加用铂类药物

　　复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授的CBCSG006研究评估了顺铂＋吉西他滨化疗方案与紫杉醇＋吉西他滨方案作为转移性三阴性乳腺癌患者一线治 疗的非劣效性和优效性。该研究已经在《柳叶刀·肿瘤学》发表（Lancet Oncol. 2015;16:436-446）。

　　这项开放、随机、研究者发起的Ⅲ期研究，于2011年初启动，共纳入全国12家单位240例患者（年龄为18～70岁，体能状态评分为0～1）。患者按1∶1的比例被随机分为顺铂（75mg/m² 、d1）＋吉西他滨组（1250mg/m² 、d1、8）与紫杉醇（175mg/m² 、d1）＋吉西他滨组（1250mg/m² 、d1、8），每3周1次，最多8个周期。主要研究终点为PFS。确定非劣效性边界值为1.2。若GP方案达非劣效性，则进一步检验优效性。共有236例 患者被纳入意向性治疗分析（两组分别为118例）。顺铂组的中位随访时间为16.3个月，紫杉醇组为15.9个月。PFS的风险比（HR）为0.692， 非劣效性P值＜0.0001，优效性P值=0.009。因此，GP组既非劣效于对照组又优于对照组：中位PFS期分别为7.73个月和6.47个月。

　 　不良事件方面，两组3或4级不良反应发生率显著不同，包括恶心（7%比＜1%），呕吐（11%比＜1%），肌肉骨骼疼痛（无比8%），贫血（33%比5 %）和血小板减少症（32%比3%）。另外，GP组1～4级脱发（10%比36%）、外周神经病变（23%比51%）发生率显著更低，但1～4级食欲不振 （28%比8%）、便秘（25%比9%）、低镁血症（23%比4%）和低钾血症（8%比2%）发生率更高。紫杉醇组3例发生了严重药物相关不良事件（间质 性肺炎、过敏反应和严重中性粒细胞减少症），顺铂组4例（病理性骨折、伴皮下出血的血小板减少症、严重贫血和心源性晕厥）。无治疗相关死亡。

胡夕春教授CBCSG006研究

　　TNT研究纳入ER阴性、PgR阴性、HER-2阴性乳腺癌或已知gBRCA阳性（仅ER/PgR/HER-2）患者，随机分至卡铂组（每3周AUC 6）或多西他赛组（每3周100 mg/m2 ）治疗6~8个周期或直至疾病进展。TNT研究结果并不支持在特定TNBC患者中卡铂治疗优于多西他赛，但gBRCA阳性患者对卡铂敏感。

　　免疫检查点抑制剂治疗

　　抗PD-（L）1单药疗法

　　抗PD-L1联合治疗

　　HER2+转移性乳腺癌

　　曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双抑制治疗

　　CLEOPATRA研究显示，对于HER-2阳性转移性乳腺癌患者，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，一线联合帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗显著延长总生存（OS），中位OS延长了15.7个月，转移性乳腺癌患者一线治疗后的中位OS达到了前所未有的56.5个月。

　　TDM-1/帕妥珠单抗双抑制治疗

　　2015年ASCO年会（摘要507）报告的MARIANNE III期临床试验比较了ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）±帕妥珠单抗、紫杉类+曲妥珠单抗的治疗效果。试验结果显示在T-DM1的基础上联合帕妥珠单抗并不会增加患者获益。

　　III期TH3RESA试验结果显示，T-DM1能够提高既往接受过2种或2种以上的HER-2靶向治疗（包括曲妥单抗和拉帕替尼）的晚期 HER-2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。

　　对BOLERO-1和BOLERO-3两项研究的分析

　　美国学者Dennis J.Slamon将BOLERO-1和BOLERO-3两项研究数据进行Meta分析，旨在用大数据分析HER-2阳性晚期乳腺癌预测依维莫司疗效的生物标志物。分析显示，PIK3CA突变（HR=0.69）或低PTEN（HR=0.5）表达能从依维莫司得到更好的PFS获益；PI3K通路活化和PFS的获益有显著的正相关。分析结果提示：PI3K通路活化可能成为预测HER-2阳性乳腺癌应用依维莫司疗效的分子标志物。

　　HER2+晚期乳腺癌研究进展

　　其他

　　乳腺癌脑转移

　　CEREBEL试验比较了Her-2阳性患者在接受“拉帕替尼+卡培他滨”治疗或接受“曲妥珠单抗+卡培他滨”治疗后出现疾病复发且以中枢神经系统 转移为最先表现的发生率。对于两组患者，中枢神经系统作为第一复发位点的发生率（首要终点）相似（分别为3%和5%）。拉帕替尼联合卡培他滨组的中位无进 展生存期（HR，1.30）和总生存期更短（HR，1.34）。

　　LUX-Breast 3试验是一项Ⅱ期随机临床试验，在经曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者皆用的治疗后脑转移的HER-2阳性乳腺癌患者群中，比较阿法替尼单药（单药组）、联用长 春瑞滨（两药组）与研究者自选方案（自选组）的疗效。自选组中应用最多的方案是曲妥珠单抗+长春瑞滨（11/43，26%）和拉帕替尼+卡培他滨 （19%，8/43）。研究的主要终点是12周时的患者获益（定义为无CNS或CNS外进展，无肿瘤相关的神经症状恶化）。各组达到终点的情况分别为：自 选组 18/43（41.9%）；单药组12/40（30.0%）；两药组13/38（34.2%），各两组间无统计学差异。但含阿法替尼组均耐受性较差。

　 　在2015年ASCO会议上，美国梅奥诊所Paul D. Brown报告的N0547研究显示，辅助性全脑放疗（WBRT）对局限性脑转移患者的治疗风险大于受益，局限性脑转移患者中应避免使用全脑放疗。该研究 发现，WBRT运用于局限性脑转移患者，并不能延长生存期，且会降低患者生活质量，并会导致认知功能减退（摘要号LBA4）。

　　双膦酸盐类药物治疗

　　CALGB 70604研究将1822例合并骨转移的乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等患者随机分为唑来膦酸（每3个月1次）及唑来膦酸（每个月1次）两组，持续观察24 个月，发现唑来膦酸每3个月给药方案骨相关事件发生率与每月给药方案相似（28.6%VS29.5%），因此建议唑来膦酸由每月1次改为3个月1次。

　　转移性乳腺癌领域的研究进展小结

　　转移性乳腺癌的内分泌治疗：①氟维司群500mg单药治疗非常有效；②CDK4/6抑制剂+内分泌治疗：用于第几线的治疗，用于哪部分患者还不确定；③PI3K抑制剂并非治疗选择，在目前的试验中，根据患者突变状态用药非常重要。

　　三阴性乳腺癌患者的治疗选择：①gBRCA突变mBC可考虑铂类药物单药化疗。②恩杂鲁胺治疗：需要根据AR基因测序和评估结果选择用药人群；③检查点抑制剂疗法需要进一步研究。

　　HER2+患者的治疗选择：①一线治疗：CTX+曲妥珠单抗/帕妥珠单抗；二线治疗：T-DM1；②抗HER-2系统治疗是脑转移患者的选择。

　　其他：①脑转移患者的治疗：少即是多（less is more）；②唑来膦酸治疗：可减少用药频次（less is possible）。