TAILOR研究是一项基于中国患者的开放、随机、对照、多中心III期临床研究，旨在明确在RAS野生型转移性结直肠癌患者中一线FOLFOX-4治疗基础上联合西妥昔单抗能否进一步给患者带来生存的获益。所有随机受试者按计划接受相应治疗，直到疾病进展（PD）或不能耐受的不良反应出现。该研究共纳入397例RAS野生型mCRC患者。试验的主要终点是PFS。次要终点包括：总生存期（OS），总缓解率（ORR），及治疗失败时间和肝转移率。

 

　　结果显示：FOLFOX-4+西妥昔单抗组患者在主要终点PFS方面显著优于FOLFOX-4组，分别为9.2个月 vs 7.4个月（p=0.004）。两组在关键的次要终点ORR和OS方面也有显著差异，ORR分别为61.1% vs 39.5%（p＜0.001）；中位OS分别为20.7个月vs 17.8个月(p=0.02)。安全性方面，FOLFOX-4联合西妥昔单抗的安全性与既往随机临床研究的结果类似，没有发现新的安全性问题。

 

　　从上述的试验结果看，TAILOR研究达到了主要研究终点，一线FOLFOX-4+西妥昔单抗显著改善了中国RAS野生型转移性结直肠癌患者的PFS、OS和ORR，这一结果与之前基于其他人种的类似关键临床试验一致。与此同时，西妥昔单抗联合FOLFOX-4的安全性与既往随机对照临床试验结果观察到的结果相似。因此，TAILOR研究证实了在中国人群中西妥昔单抗联合FOLFOX-4作为RAS野生型 mCRC患者标准一线治疗的地位，为奥沙利铂为基础的化疗联合西妥昔单抗提供了基于中国人群的可靠的临床数据。目前，亚组分析的结果正在评估中，预计在不久的将来，更详尽的临床试验数据可以为中国晚期结直肠癌的临床治疗提供进一步的指导。

 

　　左半VS右半：预后＆预测

 

　　左半结肠癌和右半结肠癌是两种不同的疾病，它们预后不同，在一些临床研究中也显示出对不同靶向药物的疗效反应存在着差异。根据解剖学，结肠可以分为“远端（左半）结肠”和“近端（右半）结肠”，通常右半结肠是指盲肠、升结肠、肝曲和横结肠；左半结肠则包括脾曲、降结肠、乙状结肠。早在1990年，美国密歇根大学Bufill等从分子遗传学角度证实了左、右半结肠癌的差异，首次提出左右半结肠癌是两种截然不同的肿瘤。今年ASCO的三个口头报告再次将左右半结肠的差异推到了风尖浪口。

 

　　ASCO口头报告3505利用SEER数据库的信息分析了右半结肠癌、左半结肠癌和直肠癌的生存情况。该研究中左右半结肠的划分如下：右半结肠是指盲肠、升结肠、肝曲和横结肠；左半结肠则包括脾曲、降结肠、乙状结肠。通过对2000-2003年、2004-2008年、2009-2012年三个时间段内诊断的结直肠癌患者进行Kaplan-Meier曲线分析后发现：在III期和IV期结直肠癌中，左侧结肠癌和直肠癌的预后类似，均要优于右侧结肠癌。这项基于真实世界数据库的研究样本量很大，其中包括了各个人种和不同社会经济状况的人群，并且考虑到了不同诊断时间段和不同分期的影响，因此比较有说服力。但由于SEER数据库中缺乏患者的治疗情况、分子生物学特性及其他可能影响预后的因素，这项研究同样存在较大缺陷。

 

　　ASCO口头报告3504是由加利福尼亚大学Alan P.?Venook教授等人对已结束的CALGB 80405研究进行回顾性研究分析。CALGB 80405研究是比较K-RAS/RAS野生型患者一线FOLFOX/FOLFIRI联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗的头对头的全球多中心III期研究。2014年ASCO会议中已经报道在K-RAS野生型患者中，一线化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的OS相近，2014年ESMO会议上进一步更新了全RAS野生型患者的数据，证明两种靶向药物均可联合标准化疗作为RAS野生型患者的一线选择，OS均超过了30个月，无明显差异。该研究的本次分析重点在于左右半结肠的疗效差异。研究剔除了66例横结肠癌，将盲肠和升结肠定义为右半结肠，将脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠定义为左半结肠，最后得到右半结肠癌293例，左半结肠癌732例，分别占总分析人数的27%和68%。结果发现：（1）左半结肠癌较右半结肠癌的生存期显著延长（33.3个月 vs 19.4个月，p<0.0001）。（2）在化疗联合西妥昔单抗组中，无论是PFS还是OS，左半结肠癌均优于右半结肠癌（PFS: 12.4个月vs 7.8个月，p＜0.0001；OS: 36.0个月 vs 16.7个月，p＜0.0001）。（3）在化疗联合贝伐珠单抗组中，仍然看到左半结肠癌的OS显著优于右半结肠癌（31.4个月vs 24.2个月，p=0.01）；PFS有延长趋势（11.2个月 vs 9.6个月，p=0.55）。从研究分析中，很明显看出西妥昔单抗在左半结肠癌的优势和贝伐珠单抗在右半结肠癌的优势，这个结果和之前FIRE-3的分析也非常类似。但是，我们也必须明确地看到，这个研究的一些欠缺之处，比如直肠与脾曲、降结肠和乙状结肠一起被分入了左半结肠亚组；比如研究是回顾性分析；比如本研究中右半结肠占了27%左半结肠占了68%，与既往传统数据的40%和60%有差距，等等。因此，基于目前数据，我们还不能抛开RAS检测、单凭原发肿瘤的部位贸然地否定西妥昔单抗在右半结肠癌的价值，同样也不能否定贝伐珠单抗在左半结肠癌的价值，还需要前瞻性研究的结果来进一步明确。

 

　　ASCO口头报告3506则是分析了转移性结直肠癌的原发肿瘤位置及分子生物学特征与抗EGFR治疗后PFS和OS之间的关系。该研究对198例KRAS野生型mCRC进一步做了CIMP、BRAF、NRAS和MSI的检测。在这198例患者中，共有167例接受了抗EGFR药物的治疗。研究发现：原发肿瘤位置与年龄、MSI和CIMP高表达及BRAF突变相关。与左半结肠癌相比，右半结肠癌平均发病年龄更高（62岁vs 56岁，p=0.001），MSI和CIMP高表达的发生率更高（16.1% vs 2.8%，p=0.026；38.1% vs 20.7%，p=0.015），同时BRAF的突变率也更高（36.1% vs 10.3%，p=0.00003）。但多因素分析结果显示，仅有BRAF突变与OS显著相关（HR：2.23，p=0.001），而原发肿瘤位置与OS并没有显著的相关性（HR：1.32，p=0.121）。在接受抗EGFR治疗的167例患者中，单因素分析发现治疗后的PFS与原发肿瘤位置、NRAS和BRAF突变情况以及CIMP表达情况显著相关。但后续的多因素分析发现原发肿瘤位置与抗EGFR治疗后的PFS并没有显著性关联（HR：1.32，p=0.27），而NRAS和BRAF突变情况以及CIMP表达情况与PFS显著相关（HR：1.97，p=0.01，HR：1.96，p=0.04，HR：1.80，p=0.04）。

 

　　CMS（consensus molecular subtypes）是目前普遍认可的结直肠癌分子分型，它的四个亚型分别是：CMS1 (microsatellite instability immune， 14%)，特点为高度突变性，微卫星不稳定性以及具有很强的免疫激活效应; CMS2 (canonical， 37%)，特点为上皮性质及显著的 WNT 和MYC 信号通路激活效应; CMS3 (metabolic， 13%)，特点为上皮性及具有明显的代谢失调性状; CMS4 (mesenchymal， 23%)，特点为间叶性，具有显著的β转录生长因子激活效应以及侵袭性和血管生成活性。还有13％可能属于过渡类型和非均质性类型。参照CMS的分子亚型，该研究中的129例患者中，CMS2型和CMS4型中左半结肠癌的比例高于右半结肠癌（37/61，61% vs 22/68，32%；17/61，28% vs 7/68，10%），而CMS1型和CMS3型中右半结肠癌的比例高于左半结肠癌（33/68，49% vs 5/61，8%；6/68，9% vs 2/61，3%）。因此，该研究认为不同部位原发肿瘤的相关基因突变和分子亚型不同，这些分子变化才真正是掩藏在“左右半结肠癌是不同疾病”的这个表象下的根本原因。同样的，与抗ECFR治疗相关的不是“左右半”这个表象，而是表象下面深藏的本质——分子改变。

 

 

　　随着PD-1和PD-L1抑制剂等药物的出现和既往临床试验所取得的不俗数据，免疫靶向治疗从去年开始成为结直肠癌治疗的热点之一。在今年的ASCO会议上，共有三项口头报告与此相关。

 

　　ASCO口头报告3501公布了CheckMate-142研究的中期结果，该项II期研究旨在评价抗PD-1 单抗nivolumab单药或联合抗CTLA-4单抗ipilimumab 在MSI-H和MSS的mCRC中的疗效。研究纳入59例MSI-H患者和23例MSS患者，绝大多数患者在入组之前接受了2线及以上治疗。MSI-H患者分别接受nivolumab单药或nivolumab联合ipilimumab治疗，MSS患者均接受不同剂量组合的联合治疗。首要研究终点为基于RECIST1.1标准的反应率（ORR），其它研究终点包括安全性、OS和PFS。本次的摘要仅公布了MSI-H患者的结果，单药组和联合组的ORR分别为25.5%（25/70）和33.3%（9/30），疾病控制率（DCR）分别为55.3%和85.2%。CheckMate-142研究结果提示，nivolumab单药或联合ipilimumab在MSI-H型mCRC病人中显示出一定抗肿瘤活性，并带来生存获益。但由于该研究的样本量太小，并不能证实nivolumab联合ipilimumab的疗效优于nivolumab单药治疗。

 

　　ASCO口头报告3502是关于抗PD-L1单抗Atezolizumab和MEK抑制剂Cobimetinib联合治疗晚期结直肠癌的临床活性和安全性报告。Atezolizumab是一种基于PD-L1靶点设计的单克隆抗体研究药物，通过抑制PD-L1与T细胞表面的PD-1及B7.1结合，解除后两者介导的T细胞免疫抑制作用，进而诱导T细胞活化，重建机体对肿瘤细胞的监测和攻击能力。Atezolizumab单药在很多类型肿瘤中都证实有效。在临床前模型中，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PD-L1活性。因此，研究者进行了Cobimetinib（MEK抑制剂）和Atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合治疗晚期结直肠癌的Ib期临床研究。截止2015年10月12日，平均接受过3线治疗的23例mCRC患者（22例KRAS突变，1例野生型；0例MSI-H，30%为MSS或MSI-L，70%为MSI状态不明）入组行剂量爬坡及扩展。没有发现剂量限制性毒性，扩展在Atezolizumab 800 mg q2w和Cobimetinib 60 mg中进行。CRCs患者中位安全性随访时间是3.78个月（范围，1.1-11.7）。最常见治疗相关AEs包括腹泻（69.6%）、乏力（52.2%）、痤疮样皮炎（43.5%）、皮疹（34.8%）、斑丘疹（26.1%）、皮肤瘙痒（26.1%）和恶心（26.1%）。治疗相关3-4级AEs发生率为34.8%。在≥在名患者中发生的治疗相关3-4级AE只有腹泻（8.7%）。没有5级AEs发生。疗效方面，全部CRCs患者ORR是17%（4名PR），另外有5例患者得到了SD的疗效，中位PFS 2.3个月，OS超过6.5个月。连续活检队列结果表明治疗中PD-L1上调，CD8 T细胞浸润和MHC1表达增强，提供了联合治疗的理论依据。该研究证实CRC中联合Cobimetinib和Atezolizumab在最大使用剂量时耐受性良好，相较于mCRC三线标准治疗瑞戈非尼的疗效（有效率1%，中位PFS 1.9个月，中位OS 6.4个月）更上了一层楼。同时该结果还表明MSS的mCRC患者能够从Cobimetinib和Atezolizumab联合治疗中获益，使得免疫靶向治疗在结直肠癌中的获益人群更有扩展。

 

　　ASCO口头报告3503则报告了NCI9673研究——难治性转移性肛管鳞状细胞癌（SCCA）中nivolumab使用的多机构eETCTN II期研究结果。SCCA主要由HPV特异性CD8和CD4 T细胞免疫逃逸驱动，可促进SCCA的成瘤。Nivolumab体外可在HPV阳性细胞中促进免疫介导抗肿瘤活性。这是第一个Nivolumab治疗难治性转移性SCCA的II期研究。研究纳入经治但未接受过免疫治疗的转移性SCCA患者，不需要PD-L1表达，HIV+（CD4计数＞300/1治）和乙肝/丙肝可入组。进行Simon两阶段II期研究（Ho：p＜0.05，Ha，pa05n。）。所有患者由RECIST 1.1评估疗效。患者接受Nivolumab（3 mg/kg） IV q2w。可行治疗前和治疗中组织活检和血样检测免疫分子标志物和HPV/p16状态。相关性在MDACC免疫治疗平台组织评估。筛选39例患者（2015年5月-10月），37例患者合格。所有患者进行毒性评估；33例进行疗效评估。中位周期数：6（范围，3-10）。7例（18.9%）患者PR，17例（45.9%）SD；DCR率79%。中位PFS 3.9个月。常见不良事件（AE）是乏力、恶心和皮疹。6例患者具有3级AEs：乏力（N=2），肺炎、皮疹、贫血和高血糖各1例。NCI9673是第一个Nivolumab治疗难治性转移性SCCA的前瞻性II期试验，该研究结果初步证实Nivolumab单药具有强力活性，耐受性良好。

 

 

　　

 

　　袁   瑛

 

　　浙医二院肿瘤内科副主任，肿瘤学博士，主任医师，博士生导师

 

　　主要学术兼职：

 

　　中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员、遗传学组组长

 

　　中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

 

　　中国抗癌协会转移专业委员会委员

 

　　中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床协作学组委员

 

　　中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员

 

　　中国医师协会外科分会MDT专委会常务委员

 

　　中国临床肿瘤协会（CSCO）青年委员

 

　　卫计委2014版结直肠癌诊疗规范小组专家

 

　　卫计委大肠癌MDT工程专家管理委员会常委兼秘书

 

　　浙江省医学会肿瘤分会常务委员

 

　　浙江省抗癌协会化疗专业委员会常务委员

 

　　学术成果：

 

　　发表文章100余篇，SCI论文45篇；2011年浙江省青年科技奖；2005年国家

 

　　科技进步二等奖（排名第四）；2003年浙江省科技进步一等奖（排名第一）； 1997年美国南加洲结直肠外科医生协会奖。2004年入选省“151”人才工程（第二梯队）