《肿瘤瞭望》：CDK 4/6抑制剂横空出世将改变乳腺癌的治疗范式（treatment paradigms），您认为目前ER+/HER2-转移性乳腺癌应该怎样治疗？

　　Paul Mainwaring：我认为ER+/HER2-转移性乳腺癌的治疗范式将发生转变。临床试验的结果显示，两年前ER+/HER2-转移性乳腺癌的平均寿命为2年。现在增加一倍，延长了10个月的无进展生存期（PFS），CDK 4/6抑制剂延长的这10个月是有生活质量的10个月。基于此，CDK 4/6抑制剂有望成为ER阳性晚期乳腺癌的新疗法。

　　Joanne Chiu：CDK4/6抑制剂能延迟疾病进展，我的许多患者（尤其是那些在辅助治疗后复发的患者）不想再经历化疗，CDK4/6抑制剂这种口服药物提供了一个很好的治疗选择。目前我们对CDK4/6抑制剂副作用的了解还相当有限，其中中性粒细胞减少症很常见（特别是在亚洲患者中），但副作用都不严重，转移性乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂治疗后，她们认为自己可以继续日常生活，重回工作岗位或旅行。CDK4/6抑制剂给转移性乳腺癌的管理带来重大突破。

　　Thomas C.C. Yau：我对Palbociclib的PALOMA-2试验结果的印象非常深刻，风险比（hazard ratios）降低到＜0.5。过去延长2-3个月的PFS已被认为是很好的结果，但是Palbociclib联合来曲唑的方案延长了10个月的PFS，达到24.8个月。而且Palbociclib是口服药物，比化疗简单。

　　Paul Mainwaring：化疗给患者带来诸多恐惧和焦虑。告诉患者她不需要化疗，这场抗癌战争就已经完成了一半。Palbociclib能迅速改善症状，通常4-6周患者就感觉到病情改善、疼痛缓解，从患者心理和生活质量的角度来看，Palbociclib能在很短的时间内给患者带来很大获益。

　　《肿瘤瞭望》：对于经治ER阳性晚期乳腺癌患者，哪些患者可考虑使用Palbociclib？哪些患者能从CDK 4/6抑制剂获益最多？

　　Paul Mainwaring：目前CDK4/6抑制剂的临床试验还不多。如何基于临床试验，迅速地在真实世界挑选到适宜CDK4/6抑制剂治疗的患者人群？我可以说，我的80%的患者都适用CDK 4/6抑制剂联合氟维司群或来曲唑联合治疗。一小部分肝脏、肺部广泛转移或症状明显的患者可以化疗。随着CDK4/6抑制剂的治疗经验渐渐增多，我们在患者选择方面会越来越确定。

　　Joanne Chiu：选择适用CDK4/6抑制剂治疗的患者有点困难。尤其是肿瘤负荷较大的患者是否适用CDK4/6抑制剂治疗？目前很多探索生物标志物以选择患者的试验正在开展，我们还需要等待研究结果。

　　《肿瘤瞭望》：何时开始使用CDK 4/6抑制剂最佳？用在一线治疗还是化疗失败后？

　　Paul Mainwaring：对于未经治患者，是否应选择CDK 4/6抑制剂治疗较容易。根据生存曲线的早期分离，CDK 4/6抑制剂能持续解决一个重要的生物学问题，这是CDK 4/6抑制剂治疗缓解持久的原因。如果是正接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，为避免疾病进展，是否要加入CDK 4/6抑制剂治疗？针对这个真实世界问题开展临床试验很重要，试验将夹在针对选择患者人群（well-defined populations）的临床试验中进行。

　　Thomas C.C. Yau：CDK4/6抑制剂治疗多久能监测到第一次治疗缓解（first response）？是否需要像内分泌治疗那样等很长时间？还是像化疗那样治疗缓解迅速？

　　Paul Mainwaring：我倾向用CDK4/6抑制剂联合治疗骨病变或低负荷寡转移患者，目前才治疗20例患者，现状谈治疗缓解还为时过早。作为一名医生，我感觉这种治疗策略是正确的。Chiu医生说，CDK4/6抑制剂使患者感觉良好，改善她们的心理状态。所以我猜测可能这种治疗策略缓解了患者症状，从而减少了她们对疾病的恐惧。

　　Joanne Chiu：我们检测了CDK4/6抑制剂治疗的患者的肿瘤标志物，肿瘤标志物在早期就稳定了。在第一次或第二次评估时就产生很好的治疗反应，所以监测治疗反应并不需要等半年。

　　Paul Mainwaring：鉴于乳腺癌扫描检测的毒性和费用，我在临床试验中每三个月进行一次治疗反应评估。即使没有看到治疗反应，CDK4/6抑制剂治疗增加了患者对抗疾病的信心，疾病没有恶化，患者的感受更好，这就是巨大的进步。

　　《肿瘤瞭望》：CDK4/6 抑制剂已经在欧美临床试验中获得良好数据，这类药物治疗亚洲患者人群的效果怎么样？

　　Paul Mainwaring：鉴于东西方患者人群的基因差异，患者治疗后的表现可能不同，我们在125mg、100mg 和75mg的用药剂量方面的经验有限，现在有很多临床试验正在探索最佳剂量和最佳方案。

　　Joanne Chiu：根据之前PALOMA-3研究中20%的亚洲人群亚组分析结果，Palbociclib在亚洲人群中的疗效与全球数据基本一致。在亚洲患者中，中性粒细胞减少、口腔黏膜炎、皮疹、鼻咽炎的发生率稍高，但是这些副作用非常温和，我的很多患者都不认为有必要告诉医生。我们经常监测中性粒细胞减少症，但是该副作用没有给患者带来困扰，患者还奇怪为什么经常检查这一项，而且中性粒细胞减少症非常易于管理。目前还不清楚中国患者的中性粒细胞减少症发生率，只要我们提高警惕，这些副作用不是问题。

　　《肿瘤瞭望》：CDK 4/6抑制剂有哪些常见毒副反应？

　　Paul Mainwaring：CDK 4/6抑制剂是口服片剂，一些患者会经常抱怨服药后有厌食、恶心、呕吐、大便习惯改变和疲劳的症状。在临床试验中，无论是服用安慰剂还是治疗药物，这些症状是相同的，所以很难区分哪些症状是药物副作用，哪些仅仅是因为服用口服药。这些患者在服用CDK 4/6抑制剂的同时，正在接受较强的内分泌治疗，所以我认为大部分的副作用是内分泌治疗造成的。我在治疗前几个周期会要求患者每两周来我诊所一次，这种中性粒细胞减少症对患者没有多大影响，患者告诉我她们感觉很棒（即使她们来到我诊所之前刚刚经历了长途奔波）。在真实世界中，CDK 4/6抑制剂的疗效给了我们信心，所以我们才对CDK 4/6抑制剂临床试验结果如此确信。

　　Joanne Chiu：根据我的观察，Palbociclib联合来曲唑的副作用不比单用来曲唑多。所以副作用不是问题。

　　Paul Mainwaring：我有一位非常可爱的80岁转移性乳腺癌患者，刚来就诊时，她有很多的痛苦和不适。CDK 4/6抑制剂治疗六周后，她一来就抱怨排便困难。我提醒她，六个星期以前她因为疼痛几乎不能走路。CDK 4/6抑制剂能非常快速地控制症状。副作用温和，若不是护士需要做记录，否则患者不会觉得这些副作用值得一提。

　　《肿瘤瞭望》：请您设想一下未来的ER+/HER2-转移性乳腺癌的治疗方案？CDK  4/6抑制剂联合内分泌治疗？免疫治疗能否有一席之地？

　　Paul Mainwaring：我认为对于ER+/HER2-转移性乳腺癌，我们要走靶向药物的研究路线，CDK 4/6抑制剂作为基础（backbone），加用内分泌药物，然后探索CDK 4/6抑制剂疗效与基因突变（比如PTEN缺失、FGFR1或其他基因变异）的关系，就像针对肿瘤DNA甲基化研发 HDAC抑制剂那样。在理解乳腺癌生物学的基础上，探索复杂的用药顺序和策略。关键是如何该开展临床试验以使这些策略快速付诸临床。

　　Joanne Chiu：我们还需要回答以下争议问题：其一是CDK 4/6抑制剂的生物标志物；其二是药物使用顺序，开始使用CDK 4/6抑制剂的最佳时间；其三，未来有没有可能，最大限度地使用CDK 4/6抑制剂联合内分泌药物治疗患者，从而彻底弃用化疗？以及探索最大化使用内分泌治疗患者的策略。

　　Paul Mainwaring：CDK4/6抑制剂已被设想用于持续性治疗（continuous therapy），但有些地区，这些药物的可及性较差。我们必须寻找预测CDK4/6抑制剂的生物标记物或代理性生物标记物，以指导临床上的联合治疗及不同的序贯治疗策略。

　　《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂用药时间是多久？如果在第1或第2次评估时疗效良好，能否用药直到疾病进展？有没有一些患者可以用药5年？

　　Paul Mainwaring：我们必须以循证医学证据为基础，首先开展前瞻性的临床试验。问题的关键是何为是基线（baseline）？在下一种新药出现之前，我们应如何联用或序贯使用内分泌疗法和CDK 4/6抑制剂？这非常值得研究的问题。