● 5248 - CDK4/6 inhibition (CDK4/6i) is effective in the real-world setting for hormone receptor-positive metastatic breast cancer (HR+ MBC) with ESR1 mutations and fusions

 

● CDK4/6抑制（CDK4/6i）在ESR1突变和融合的激素受体阳性转移性乳腺癌（HR+MBC）患者真实世界治疗中疗效

 

背景：对于HR+MBC，ESR1点突变（ESR1-MUT）是芳香化酶抑制（AI）获得性耐药的常见机制；ESR1融合（ESR1-FUS）非常罕见，可促进对内质网靶向药物的内在耐药性。对CDK4/6i试验的回顾性分析表明，ESR1-MUT不会引起CDK4/6i耐药性，但在真实世界中，CDK4/6i对ESR1-MUT或ESR1-FUS是否有效尚不清楚。

 

方法：真实世界的证据来源于GuardantInform商业付款人索赔数据库和170000多名个人的ctDNA检测。MBC患者在CDK4/6i开始治疗后的30天内进行ctDNA检测以确定患者是ESR1-MUT（突变型）还是ESR1-WT（野生型），并分析患者的至下次治疗时间（TTNT）。另外，从学术癌症中心的临床病理数据库中提取了通过组织RNA序列检测到的ESR1-FUS病例。

 

结果：ESR1-MUT和ESR1-WT患者对CDK4/6i治疗的TTNT没有显著差异。正如预期的那样，即使调整了年龄、CDK4/6i药物和既往治疗，ESR1-MUT患者的OS也更短（HR 0.58，0.42-0.82，P=0.002，多变量Cox）。由于27%的病例缺乏临床注释，使内分泌联合治疗对象的分析受到限制：55%的ESR1-WT和25%的ESR1-MUT给予AI；39%的ESR1-WT和68%的ESR1-MUT服用氟维司群。研究人员将提供额外的分层分析。

 

 

在临床病理数据库中，研究人员确定了4例ESR1-FUS病例，所有病例均接受CDK4/6i治疗。CDK4/6i治疗的PFS分别为4、10、11和33个月以上。

 

结论：该研究真实世界数据证明了CDK4/6i在ESR1-MUT和ESR1-WT HR阳性转移性乳腺癌中均有效，支持在这种情况下使用CDK4/6i。CDK4/6i可能对ESR1-FUS患者有额外有益。未来的研究方向包括扩大ESR1-FUS队列，并探索该患者群体中CDK4/6i反应的异质性。

 

 

 

雌激素受体α基因（ESR1）突变是诱导激素受体阳性乳腺癌（HR +BC）内分泌治疗治疗耐药的既定机制。突变热点主要为8号外显子的D538、Y537、L536、P535H、V534E以及其他外显子的S463P、E380Q，70%的 ESR1突变都是单点突变，当然也会出现多个位点的共突变。在原发性乳腺癌中，ESR1基因突变频率不足5%；在晚期乳腺癌患者，尤其是既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的患者中，ESR1突变频率大幅增加至14%-54%，这可能是因为ESR1突变作为具有生存优势的基因被选择，携带ESR1基因突变的细胞在治疗打击中存活下来，逐渐成为肿瘤中占主导地位的细胞株^[1]。BOLERO-2研究在ESR1突变人群中虽然没有看到依维莫司联合依西美坦无进展生存期（PFS）的明显获益，但ESR1突变患者总生存期（OS）比野生患者短，并且ESR1单突变的患者总生存和预后明显优于双突变患者。

 

ESR1融合是另一类与内分泌治疗耐药相关的体细胞突变。疾病预测模型提示有1%的转移性乳腺癌中存在ESR1融合基因，较ESR1突变少，但其造成的耐药后果仍不容小觑。HR+乳腺癌中发现的ESR1融合可归为3类^[2]，A: ESR1启动子序列串联重复，包括ESR1的前两个外显性子（ESR1-e2）和一个邻近基因，产生截短形式的融合蛋白；B: ESR1的3-6外显子（ESR1-e3-6）在框外融合或ESR1的前7个外显子（ESR1-e7）与伴侣基因的C端序列发生框内融合。C: ESR1的前6个外显子（ESR1-e6）与易位染色体提供的C端基因序列发生框内融合。ESR1融合后，与内分泌药物相互作用的雌激素受体被来自伴侣基因的蛋白质片段所替代，后者能够促进癌细胞的失控生长，此外ESR1融合还被发现能促进上皮细胞间质转化（EMT），这也就解释了为何ESR1融合比野生型的患者预后更差。

 

 

CDK4/6i是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，通过阻断细胞周期的方式抑制肿瘤增殖。作为HR+乳腺癌患者的晚期一线标准治疗，CDK4/6i联合内分泌治疗给患者带来了诸多获益。然而在ESR1突变人群中，CDK4/6i联合内分泌治疗有效性问题仍然悬而未决。既往临床前研究证实氟维司群（Ful）可以克服ESR1突变，SOFEA、EFECT、PALOMA-3三项研究分析也提示在基线ESR1突变人群中无论PFS还是OS，Ful均优于AI。PADA-1研究[3]似乎给出一个满意的答案，该研究纳入内分泌敏感HR+晚期乳腺癌，一线治疗给予CDK4/6i+AI治疗并通过ctDNA监测ESR1突变情况（入组1个月、随后每2个月检测1次），在疾病进展前检测到ESR1突变或原有ESR1突变频率上升的患者随机分为两组，一组继续接受CDK4/6i+AI（对照组），一组转换为CDK4/6i+ Ful（试验组）。从主要研究终点显示转换为CDK4/6i+ Ful组PFS达到11.9个月，而对照组为5.7个月（HR=0.63；95%Cl：0.45~0.88，P=0.007）。PADA-1研究提示早期筛选ESR1突变对及早发现内分泌治疗耐药尤为重要，似乎并不影响CDK4/6i耐药性。本研究真实世界的数据，也证明CDK4/6i在ESR1-MUT和ESR1-WT HR+晚期转移性乳腺癌中都有效，支持临床实践中选择CDK4/6i治疗晚期乳腺癌不受ESR1突变影响。关于CDK4 / 6i治疗ESR1融合HR+晚期乳腺癌的临床试验较少，部分学者表示CDK4 / 6i可能对这类乳腺癌治疗有效，本研究用真实世界的数据支持CDK4 / 6i在ESR1突变及融合人群中获益，希望未来进一步分层分析能筛选出CDK4 / 6i最佳搭档。

 

综上，针对ESR1基因检测应贯穿整个内分泌治疗全过程，将ctDNA监测下的提前干预用作扼杀转移的重要武器，及时采取更好的治疗方案为患者带来更大的生存获益。未来的研究应该更加关注如何早期在HR+乳腺癌患者机体中识别ESR1突变、融合并逆转。我们期待着CDK4/6i在ESR1失调人群中“再攀新高”，期待着CDK4/6i联合新型口服SERD药物(选择性雌激素受体降解剂)为这一类患者提供新的治疗选择。探幽索隐，继日以追，我们相信ESR1基因失调引起的内分泌耐药问题终将守得云开见月明！

 

▌参考文献：

 

[1]Thomas， C. and J. Gustafsson， Estrogen receptor mutations and functional consequences for breast cancer. Trends Endocrinol Metab， 2015. 26(9): p. 467-76.

 

[2]Dustin D， G.， et al.， ESR1 mutations in breast cancer. Cancer. 2019 Nov 1;125(21):3714-3728.

 

[3]Berger F， M.， et al.， Randomised， open-label， multicentric phase III trial to evaluate the safety and efficacy of palbociclib in combination with endocrine therapy， guided by ESR1 mutation monitoring in oestrogen receptor-positive， HER2-negative metastatic breast cancer patients: study design of PADA-1. BMJ Open. 2022 Mar 3;12(3):e055821.

 

专家简介

 

 

李曼

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任

 

辽宁省特聘教授

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会（CSCO )理事

 

中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

 

 

贾晓萌

 

大连医科大学肿瘤学硕士在读

 

研究方向：乳腺癌分子机制研究

 

参与国家自然科学基金面上项目1项

 

第一作者发表SCI论文1篇