吴德沛    苏州大学附属第一医院

　　研究概述

　　该研究共纳入5008例儿童ALL患者，其中4902例为B-ALL，106例T-ALL，通过对患者的胚系DNA样本进行IKZF1基因全外显子测序，并对所有检测到的IKZF1变异的功能进行研究，其中包括突变体对转录活性抑制、DNA结合、细胞定位和增殖、IKZF1蛋白的表达与定位等多方面功能。

　　结果显示，共发现28种IKZF1基因的胚系突变，多数在B-ALL中（Figure 1），其中3种为移码突变或无义突变，导致出现截短型的IKZF1蛋白。其它25种错义突变中，2个定位于DNA结合区域的N端，1个在C端，22个集中定位于IKZF1蛋白C端锌指结构的其他区域。在小鼠BCR-ABL1 Arfnull B-ALL细胞实验中，证实所有突变（除了4种：P18T、P420Q、H432Q和M518K）均不同程度的干扰了IKZF1的功能。野生型IKZF1有阻滞细胞生长的作用，而突变型可引起细胞的聚集和细胞质的错位。分析的20种变体中有14种可导致正常情况下被IKZF1负调控的粘附分子THY1、 ITGA5和/或SELL的上调。在HEK 293T细胞实验中，3种IKZF1截短型变体可造成转录抑制活性的大幅度下降，不再能与野生型IKZF1形成二聚体。DNA结合区域的突变（R162P、 H163Y）不能抑制下游启动子的转录，而且也干扰野生型IKZF1的显性负调控作用。部分突变体（M31V、H163Y、D186Tfs、M306X和A434G）还可导致基质细胞在骨髓小龛里的粘附，从而使白血病细胞对达沙替尼的敏感性明显下降。

　　专家点评

　　过去的癌症基因研究主要采用对比患者的正常组织和肿瘤标本的序列，其目的只是研究突变基因在癌症发展过程中的作用，但是这样的研究方法不能区分基因突变是先天遗传还是后天获得。越来越多的证据表明在儿童和青少年癌症患者的胚系组织中也存在着在肿瘤发展中起重要作用的基因突变，如TP53、APC、BRCA2、RUNX1等，携带突变体的个体更易于遭受二次打击，增加了罹患癌症的风险。综合基因组编码区及非编码区域突变、表观遗传学因素以及他们之间的相互作用对癌症易感性的影响，目前估测儿童和青少年肿瘤患者中约5%~10%携带遗传性癌症易感基因的突变。

　　ALL是儿童和青少年期常见的一种癌症，研究组先前曾报道在儿童散发和家族性ALL中均发现造血转录因子（PAX5和ETV6）和肿瘤抑制基因存在着胚系变异。该项研究结果表明，IKZF1基因也是一个ALL的遗传易感基因，所以需要我们重新评估儿童期遗传性肿瘤的真实比例。对IKZF1基因突变体功能的研究结果显示其在白血病发病和治疗反应中具有重要作用。当然对胚系组织进行高通量测序后检测的大部分突变是没有临床意义的，未来需要做的就是确定胚系突变的作用以及对癌症预测的价值，从而更好地为临床服务，也可以为患者及其家庭提供遗传咨询。

　　专家简介：

　　吴德沛，教授，主任医师，博士生导师。现任苏州大学附属第一医院血液科主任、江苏省血液研究所副所长、苏州大学造血干细胞移植研究所所长、苏州大学临床医学研究院副院长。担任中华医学会血液学分会第十届委员会候任主任委员，中国医师协会血液科医师分会第二、三届副会长，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，亚太骨髓移植学会委员，江苏省医学会血液学分会第五、六届主任委员，江苏省医学会内科学分会第七届主任委员。承担包括国家科技支撑计划、“863”、重大新药创制及自然科学基金等国家级课题10余项。以通讯作者名义发表SCI收录论文60余篇，多篇代表性论文发表于血液学最高期刊《Blood》，《Leukemia》杂志。以第一完成人身份获得国家科技进步二等奖1项，省部级一等奖2项。担任《中华血液学杂志》和《白血病淋巴瘤》杂志副总编，《中华医学杂志（英文版）》等十余种SCI及核心杂志编委。享受国务院特殊津贴，聘为中央保健局保健专家，卫生部合理用药专家委员会专家、卫生部临床路径技术审核专家委员会专家。曾多次荣获全国优秀科技工作者，江苏省五一劳动奖章，2015年获得 “EBMT-圣安东尼”骨髓移植成就奖。