白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）因其无传统有机溶剂、不需要预处理、肿瘤组织血药浓度高、疗效和安全性改善等优点，在乳腺癌等实体肿瘤中的应用越来越多。随着研究的深入，其在临床中的应用进一步得到完善和优化。在刚刚结束的第39届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS2016）上，多项研究向我们提供了这方面的信息。

 

　　晚期三阴性乳腺癌的最佳一线化疗探索——tnActiy

 

　　晚期三阴性乳腺癌患者对化疗的持续应答时间通常较短，提示需要加强现有一线化疗方案的疗效。tnAcity研究探索了nab-P作为转移性三阴性乳腺癌一线治疗的价值，对比了nab-P＋卡铂，nab-P＋吉西他滨，吉西他滨＋卡铂三种一线方案。研究共纳入191例患者，按1∶1∶1比例分组，分别接受nab-P＋卡铂，nab-P＋吉西他滨或吉西他滨＋卡铂进行一线治疗。研究发现，nab-P每周方案联合卡铂一线治疗的无进展生存（PFS）获益显著优于另外两组，PFS分别为7.4 vs. 5.4 vs. 6.0个月，与nab-P＋吉西他滨相比HR为0.60，P=0.02，与卡铂＋吉西他滨相比HR为0.61，P=0.03（图1）。

 

　　研究还发现，接受nab-P＋卡铂方案治疗的患者中位治疗时间更长，达25周，与之相比，nab-P＋吉西他滨组为18.1周，卡铂＋吉西他滨组为20.1周。

 

　　图1. Nab-P+C、nab-P＋G、G+C一线治疗晚期三阴性乳腺癌的中位无进展生存曲线

 

　　治疗期间出现的最常见的3级及以上不良事件为血液系统不良事件（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等），周围神经病变（nab-P＋卡铂、nab-P＋吉西他滨、吉西他滨＋卡铂三组分别为5%、7%和2%）和疲劳。

 

　　转移性三阴性乳腺癌是目前最具挑战的一类疾病，有巨大的治疗需求亟待满足。当下，化疗在该类患者治疗中的基石地位仍无法取代。这项研究是一项前瞻性的随机II期临床试验，希望将来III期试验能够证实II期的发现，为临床提供一个更具优势的一线化疗方案。

 

 

　　晚期乳腺癌化疗方案的选择和持续时间，取决于方案的疗效和患者的耐受性。如果一种方案有效，应持续治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性。一线化疗方案的疗程越长，给晚期患者的无进展生存和总生存带来的改善虽然可能不大，但却很有意义。在维持治疗期间，连续给药的毒性反应是考量的重要指标。

 

　　SNAP研究比较了三种不同的nab-P维持治疗给药方式，寻找能在保留疗效的同时改善耐受性的最佳方案。研究纳入了258例HER-2阴性的转移性乳腺癌患者，随机分为3组，接受相同的nab-P方案诱导化疗（150 mg/m2 ，d 1，8，15，Q28；3个周期）；随后接受3种不同方案维持化疗——A组：150 mg/m2 ，d1，15，Q28；B组：100 mg/m2，d1，8，15，Q28；C组：75 mg/m2 ，d1，8，15，22，Q28。主要终点为PFS，以多西他赛一线治疗的历史数据（7个月，基于AVADO研究）作为计算样本量的依据。

 

　　结果显示，中位随访18.2个月，观察到182个PFS事件和85个死亡病例。199例患者进行了维持治疗，A组、B组和C组的中位维持治疗周期分别为3、4、5次。各维持治疗组的PFS均优于多西他赛单药的历史对照水平(图2)，中位PFS分别为7.9个月（95%CI：6.8-8.4）、9.0个月（95%CI：8.1-10.9）和8.5个月（95%CI：6.7-9.5），其中B组（100 mg/m2 ，d1，8，15，Q28）与多西他赛组相比差异有统计学意义（单侧log-rank检验P=0.03）。

 

　　A、B、C三组的疾病控制率分别为65.1%、68.6%和60.5%。

 

　　图2.  nab-P三种不同给药方式维持治疗方案的中位PFS曲线

 

　　结果提示，对于晚期乳腺癌患者，标准剂量短期诱导治疗后用低剂量维持也是可行的一种一线化疗策略，疗效均较历史数据有所提高。相同药物但采取了不同的维持治疗方案，临床疗效是有差异的。

 

　　新辅助治疗中的安全性结果更新——GeparSepto

 

　　GeparSepto研究（GBG 69）是一项针对早期乳腺癌新辅助化疗的III期随机试验，研究显示，在EC-P方案中使用nab-P替代传统紫杉醇，能显著提高病理完全缓解率（pCR），38% vs. 29%。继中期安全性分析后，nab-P剂量从150 mg/m2 调整为125 mg/m2 。最终的安全性结果显示，nab-P治疗时3~4级周围感觉神经病变（PSN）的发生率高于传统紫杉醇。本次SABCS会议上，德国乳腺癌研究组的学者报告了该研究中各治疗组PSN的发生和缓解情况。

 

　　研究中，分别有601例、220例和385例患者初始（在第1天）接受了紫杉醇80 mg/m2 （P80）、nab-P150和nab-P125治疗。在P80、nab-P150和nab-P125三组中，2~4级PSN的发生率分别为19.0%、41.8%和39.2%（nab-P不同剂量组间差异无统计学意义）；3~4级PSN发生率分别为2.7%、14.5%和8.1%（nab-P不同剂量组相比P=0.019）。

 

　　治疗结束时（末次化疗后30天），在P80、nab-P150和nab-P125三组中，2~4级PSN未恢复者比例分别为29.8%、38.0%和29.8%，3~4级PSN未恢复者比例为31.3%、62.5%和58.1%。

 

　　治疗结束时未恢复的患者在随访162周（中位数）时，P80、nab-P150和nab-P125三组中，分别有61.8%、45.7%和51.1%的2~4级PSN恢复，而3~4级PSN的恢复比例为100%、40.0%和44.4%。

 

　　在2~4级PSN的恢复时间（TTR）方面，nab-P125和nab-P150两组有显著差异，而nab-P125组与P80组无显著差异，类似的情况也见于3~4级PSN（表1）。

 

　　表1. PSN恢复至1级的时间（TTR）中位数（单位：周，括号中为95%CI）

 

　　作者认为，虽然与传统紫杉醇相比，nab-P的PSN发生率仍较高，但是将nab-P剂量降低为125 mg/m2 ，明显降低了PSN的发生率，而且PSN的恢复也更快。目前随访仍在进行中，作者认为应寻找标志物帮助筛选高危患者。

 

　　除上述三项研究外，SABCS2016上我们还看到了nab-P应用于新辅助和辅助治疗领域的探索，以及多项nab-P与靶向药物、免疫治疗药物的联合应用研究，特别是nab-P联合免疫治疗药物用于晚期三阴性乳腺癌的研究，有望为我们提供更有前景的治疗方案，改变这一人群的治疗现状。