下一代测序技术（NGS）已发现，雌激素受体（ER）阳性/HER-2阴性乳腺癌患者体内存在多种体细胞拷贝数量和突变特征，但这对于临床有多大意义并不明确。为探索这些分子变化与预后的关系，有学者利用BIG 1-98研究（来曲唑对比他莫昔芬辅助治疗绝经后ER阳性、HER-2阴性早期原发乳腺癌）的数据进行了研究，研究结果于美国圣安东尼奥当地时间12月7日上午在2016年圣安东尼奥乳腺癌（SABCS）大会上以口头报告形式公布（摘要号S1-10）。

　　研究使用NGS对储存的原发肿瘤组织中的286个癌症相关基因进行了基因分型。从2706份可用的合适样本中（证实ER＋，除外HER-2阳性或新辅助治疗，DNA的质量和含量均符合要求），研究者选择了764份样本设计为病例队列：所有远处复发样本和中位随访8年后无复发的分层抽样。研究者通过加权检验和Cox回归模型，分析了突变频率与临床病理特征以及无远处复发生存期（DRFS）之间的关系。

　　研究者最终从764份样本中获得了538份样本（70%）的NGS数据，其中140份（26%）为远处复发。中位测序深度为483×。平均每份样本中存在11个突变（1~46个），25%的样本存在至少13个突变，所有肿瘤样本中均存在突变。改变频率＞10%的基因共有28个，最常见的突变基因有PIK3CA（49.3%）、NCOR1（27.2%）、MAP3K1（23.8%）、TP53（16.6%）、CCND1（17.8%）和GATA3（17.1%）。

　　对整个队列的多因素分析显示，基因改变的数量多、8p11扩增（FGFR1/ZNF703/MYST3位于同一个扩增子）和11q13扩增（CCND1/FGF19/4/3/ESMY位于同一个扩增子）与临床结局较差显著相关（P＜0.05）。TP53突变、8p11（FGFR1）扩增、11q13（CCND1）扩增和MYC扩增与增殖率更高有关，驱动肿瘤表现为更具侵袭性的表型，提示它们可作为早期疾病的预后生物标志物和潜在的药物靶点。

　　PIK3CA突变十分常见，见于约49%的患者，而且其中大部分（76%）与其他驱动癌基因改变并存，最常见的如11q13扩增、MAP3K1、CDH1、TP53、GATA3等，表现出明显的分子异质性。共存的基因改变还会影响PIK3CA突变患者的表型，特别是11q13扩增。PIK3CA突变且不伴11q13扩增的患者的预后更好，5年DRF为96%，显著优于PIK3CA野生型且伴有11q13扩增患者（88%），P=0.007。

　　接受内分泌治疗时，PIK3CA突变型患者相对于PIK3CA野生型患者，使用来曲唑治疗相对于他莫昔芬治疗的获益更大，特别是在不伴11q13扩增的患者中更是如此，5年DRF为99%（来曲唑）vs. 94%（他莫昔芬），而野生型患者为92% vs. 94%（Pint ＝0.001）。这提示PIK3CA突变（无11q扩增）可作为疗效预测的标志物。

　　研究者总结研究认为，这项研究首次利用了有长期随访和治疗随机分组数据的临床试验资料，分析体细胞改变之于ER＋/HER-2－绝经后早期乳腺癌的预后意义。研究者相信，这些发现能显著改善预后风险分层，并有助于指导ER＋/HER-2－乳腺癌靶向治疗的未来临床实践。

　　原文链接：Loi S， Asher R， Lee CK， et al. [S 1-10]Clinical implications of somatic mutations in post-menopausal early-stage estrogen receptor (ER)-positive HER2-negative breast cancer (BC): Results from the BIG 1-98 study. SABCS 2016