肿瘤瞭望：细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）是细胞周期调节的关键因子，CDK4/6与细胞周期蛋白cyclin D形成的复合物在G1期到S期的过渡中发挥了关键作用，从而引起细胞分裂。目前研究发现，CDK4/6特异性激活与乳腺癌的发生发展及内泌治疗耐药有密切关系，CDK4/6抑制剂能有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。
Abemaciclib是口服CDK4/6抑制剂，对于HR+/HER2-且内分泌耐药的转移性乳腺癌患者，该药可有效抑制肿瘤生长，延长患者PFS（MONARCH-1）。与安慰剂组（单药氟维司群）相比，Abemaciclib联合氟维司群治疗HR+/HER2-绝经后内分泌治疗耐药的晚期或转移性乳腺癌患者，使PFS延长7.2个月（MONARCH-2），是目前此类报道中PFS最长的CDK4/6抑制剂。
近日，MONARCH-3研究结果在JCO发表。《肿瘤瞭望》特别邀请中国医科大学附属一院乳腺外科金锋教授和毛晓韵教授对这项研究进行了简要分析和点评，以飨读者。
MONARCH-3研究概况
MONARCH-3是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，针对绝经后HR+/HER2-转移性或局部复发乳腺癌患者（未接受过系统治疗）。如曾行新辅助或辅助内分泌治疗，无病间期应从完成内分泌治疗后＞12个月。患者以2:1随机接受Abemaciclib（150mg， po/bid）＋阿那曲唑或来曲唑vs.安慰剂＋阿那曲唑或来曲唑。
主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、RR和安全性。随机分层因素包括：转移部位（内脏、骨或其他）、既往内分泌治疗情况（AI、未接受过内分泌治疗或其他）。
Abemaciclib疗效符合CDK4/6抑制剂预期
2014年11月至2015年11月，来自全球22个国家158个中心共493位转移性或局部复发乳腺癌患者入组研究（下图），中位随访时间17.8个月。
研究结果发现，Abemaciclib联合AI治疗患者的客观缓解率（ORR）达到59.2%，高于安慰剂＋AI组的43.8%（P=0.004）。
总体临床获益率方面，Abemaciclib+AI组对比安慰剂＋AI组分别为78.0% vs. 71.5%（P=0.101）；对于可测量病灶，Abemaciclib+AI组的临床获益率为79.4%，优于安慰剂＋AI组的69.2%（P=0.024）。
本次MONARCH-3研究结果公布时，Abemaciclib治疗的患者中位PFS尚未达到，而安慰剂＋AI组患者的中位PFS为14.7个月（图A）。
亚组分析显示，亚裔患者较白种人有更好的PFS，预后较差的亚组（PFS＜36个月，肝转移）从Abemaciclib中获益更为突出（下图）。对于PFS＞36个月或仅有骨转移的患者，两组PFS差异不大。
安全性方面，Abemaciclib+AI治疗常见的毒副作用包括腹泻（81.3%）、中性粒细胞减少和乏力，大多腹泻（44.6%）为I度。两治疗组严重不良反应事件有中性粒细胞降低（21.1% vs. 1.2%）、腹泻（9.5% vs. 1.2%）、白细胞降低（7.6% vs. 0.6%）。治疗期间，Abemaciclib+AI组中有19.6%（64/326）的患者因不良反应停药，而安慰剂+AI组中断治疗率为仅为2.5%（4/165）。
小结
先前CDK4/6抑制剂Abemaciclib的临床研究证实，该药用于治疗后复发的晚期乳腺癌有较好的疗效。MONARCH-3研究旨在评估Abemaciclib联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌疗法用于晚期初治的绝经后HR+/HER2-乳腺癌。研究表明，Abemaciclib联合非甾体类AI可显著延长患者PFS，提高ORR。另外，亚组分析显示Abemaciclib可能更适于亚洲乳腺癌患者，这是在MONARCH-2中没有看到的新结果，而且预后较差的亚组更能从Abemaciclib获益。
CDK4/6抑制剂的不良反应谱大致相同，虽然目前认为较安全且可控，但研究中Abemaciclib因副反应停药明显高于对照组，如何提高治疗耐受性值得进一步探讨。从现有数据来看，Abemaciclib联合AI一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌是有效的可选治疗方案。
文献参考：Goetz MP， et al. J Clin Oncol. 2017 Oct 2:JCO2017756155.
专家简介
金锋教授
主任医师 博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌分会(CSCO-BC)常委
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专业委员会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
毛晓韵
博士、副教授、副主任医师
中国医科大学附属一院乳腺外科
从事乳腺疾病诊治的临床工作，研究方向为乳腺癌发生发展相关分子机制；主持国家自然科学基金课题及省级课题，发表多篇 SCI 论文；《中华乳腺病杂志》中青年编辑委员；北京医学会放射肿瘤学会分会泛京津冀术中放疗协作组学组委员；中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组委员；北京乳腺病防治学会外科专业委员会委员
京公网安备 11010502033352号