中国医学科学院血液学研究所血液病医院肖志坚教授访谈

 

《肿瘤瞭望》：今年ASH会议上公布了纳入2233例患者的JUMP研究结果，请您为我们解读一下这项研究。

 

肖志坚教授：JAK1/JAK2抑制剂磷酸芦可替尼的上市主要依据以下两个3期临床试验——美国和欧洲开展的随机对照研究COMFORT-I和COMFORT-Ⅱ，两项研究均证实了磷酸芦可替尼是中高危骨髓纤维化患者最佳治疗，结果显示可改善脾大和MF相关症状并延长总生存。然而，临床上我们仍需在大量真实的病例中进一步肯定其疗效及其安全性。本届ASH年会上，最新报道的JUMP研究就是旨在进一步评估磷酸芦可替尼的安全性和有效性。这项研究是一项3b期拓展型研究，是目前最大的有关磷酸芦可替尼的研究，共纳入26个国家2233例接受磷酸芦可替尼≥ 2年的患者，纳入标准为中危-2、高危MF或是中危-1伴脾大≥ 5 cm MF，磷酸芦可替尼初始剂量与血小板计数相关。结果显示，进一步肯定了磷酸芦可替尼对中危-2、高危MF的疗效，同时也有新的发现：对于中危-1伴严重脾脏肿大的MF患者，其疗效与中危-2、高危组MF的疗效相似。在不良反应方面，同以往研究结论一致，贫血、血小板减少是最常见副作用。由于磷酸芦可替尼同时具有免疫抑制的作用，患者的病毒性感染是人们比较的关注的问题，尤其是我国为乙肝大国，十分之一的人群为HBV感染者，因此在临床应用时，需要注意对患者HBV感染的筛查。对于HBV感染的患者，可以接受磷酸芦可替尼的治疗，但需要密切监测HBV DNA的复制情况。如果发现患者出现HBV再激活的情况，需要及时调整治疗方案，同时进行抗病毒治疗，必要时停用磷酸芦可替尼治疗。

 

《肿瘤瞭望》：研究显示磷酸芦可替尼对真性红细胞增多症也有治疗作用，请介绍一下这方面的内容。

 

肖志坚教授：磷酸芦可替尼的首个适应证是骨髓纤维化的治疗，骨髓纤维化患者的生存期明显低于正常人群，临床预后较差。真性红细胞增多症是其第二个适应证，本次会议共有二项评估磷酸芦可替尼治疗真性红细胞增多症的研究。正如前面所述，RESPONSE是一项3期研究，主要针对羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症患者，评估磷酸芦可替尼治疗的有效性和安全性。结果表明，随访80周时初始反应和红细胞容积反应分别为92%和89%，证实磷酸芦可替尼可长期有效治疗真性红细胞增多症，208周随访结果与80周相似，副反应无明显增多，且治疗反应可持续存在。其次，对于伴有脾脏肿大的患者有显著的缩脾的疗效。治疗副反应包括贫血、瘙痒、腹泻、头痛、关节痛、体重增加和肌肉痉挛，副作用可控。

 

另一项多中心研究共纳入79例患者，亦均为羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症，磷酸芦可替尼中位剂量20.0 mg/d，24周时有52例患者获得红细胞容积控制、缩脾和症状评分减轻，这与RESPONSE研究的结果相似，此外不良反应也同RESPONSE研究相似。总之磷酸芦可替尼对真性红细胞增多症也具有良好的治疗作用，且副作用可控。

 

目前，基于RESPONSE研究结果，国际上已批准磷酸芦可替尼用于治疗羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症患者。

 

《肿瘤瞭望》：关于磷酸芦可替尼治疗GVHD的作用

 

肖志坚教授：骨髓纤维化（MF）和真性红细胞增多症（PV）均属于骨髓增生性肿瘤（MPN），已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。磷酸芦可替尼为一种激酶抑制剂，主要抑制Janus相关激酶（JAKs）JAK1和JAK2，阻断异常JAK-STAT的信号通路。基因表达谱分析显示，磷酸芦可替尼可以抑制介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号，通过抑制细胞因子的表达水平来达到控制疾病的目的。

 

移植物抗宿主病（GVHD）是一种特异的免疫现象，是骨髓移植的主要障碍，也是骨髓移植后主要并发症和死亡原因。GVHD的发生是由于移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不相融性抗原受者的组织之间的反应。研究显示，导致GVHD的主要炎性细胞因子是TNF-α，磷酸芦可替尼可以靶向调节TNF-α的表达水平，因此具有治疗GVHD的作用。

 

本次会议上也有2项磷酸芦可替尼治疗GVHD的研究，结果均与既往研究相似。其中一项为多中心研究，纳入79例患者，中位治疗剂量20mg/d，结果表明芦可替尼对复发急性和慢性GVHD的总反应率分别为68.3%和57.9%，其中急性GVHD 22例，3-4级患者19例，完全缓解率18.2%，慢性GVHD57例，重度为25例，完全缓解率5.3%，37%的患者可减少激素用量；另一项研究纳入47例慢性GVHD患者，芦可替尼可减少3个月和6个月时的强的松用量，6个月时的无复发生存68.1%。这些结果均说明磷酸芦可替尼是一种有效的治疗GVHD的药物。

 

目前，我国一些临床中心也正在进行相关的临床试验，获得了一些初步的临床经验，关于如何应用于我国患者，尤其是给药剂量和方案，还有待进一步的临床研究结果。

 

《肿瘤瞭望》：磷酸芦可替尼作为骨髓纤维化治疗的有效药物，刚刚在中国上市，请您谈谈本届ASH会议上有关该药的研究进展？

 

肖志坚教授：除外之前谈到的JUMP（3b期）研究结果，在本届ASH年会上，还有对COMFORT-I和COMFORT-II研究数据的更新，重点是公布了关于5年生存情况。该研究结果进一步肯定了磷酸芦可替尼的疗效和安全性，相比较传统药物治疗，磷酸芦可替尼治疗可使骨髓纤维化患者的5年生存率提高30%。

 

《肿瘤瞭望》：请您总结一下本届ASH会议上还有哪些亮点内容？

 

肖志坚教授：个人比较关注髓系肿瘤方面的最新进展，具体可归纳为四大方面的趋势：

 

1、关于二代测序研究 

 

 近几年通过二代测序在临床上的应用，我们对一些疾病亚型的基因突变谱系有了更深入的阐述，同时二代测序在关于衰老相关的基因突变的研究发现，髓系肿瘤患者与正常人群衰老相关的基因突变谱系存在差异。

 

2、关于肿瘤克隆演变 

 

 研究发现，在不同患者中，虽然基因突变相同，但疾病进展存在个体化的差异。究其原因可能在于这些疾病相关突变发生的时间顺序不同，研究提示肿瘤克隆演变的时间轴对于疾病的诊断分型、治疗选择以及预后预测研究将有非常高的价值。

 

3、关于基因突变如何指导预后预测  

 

既往我们主要依据患者的一般临床及实验室检查指标，包括细胞遗传学指标，对患者进行预后分组。目前，人们逐渐形成了这样一个趋势，即将基因突变的分子学指标加入的传统的预后积分系统中来。但是，哪些基因突变应该加入新的系统，如何确立预后评分的标准，不同的研究小组可能有着不同的意见，还有待形成一个共识。

 

4、关于肿瘤的“精准医疗”  

 

今年大会上有专家组初步提出了按照基因突变进行疾病分型而非传统的细胞形态学、遗传学分型的观点，相信未来随着数据的完善，我们将走向肿瘤的“分子分型”时代；另一方面，在肿瘤的治疗上，随着靶向治疗药物的不断研发和应用于临床，针对不同基因突变的靶向治疗药物的应用将越来越广泛，我们有望实现分子指导下的精准治疗。

 

专家简介

 

肖志坚

 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，中国医学科学院血液学研究所血液病医院副所院长，国家教委内科（血液病）重点学科MDS诊疗中心主任，实验血液学国家重点实验室副主任，主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征的发病机制和临床诊治新策略，“新世纪百千万人才工程”国家级人选，国务院“政府特贴专家”，获卫生部“有突出贡献的中青年专家”、“全国优秀科技工作者”等称号。