多发性骨髓瘤是由于具有合成和分泌免疫球蛋白功能的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增殖导致的血液肿瘤，在血液系统恶性疾病中发病率高居第二位，仅次于淋巴瘤。近年来，随着新药的不断上市，患者的生存预后也随之明显改善。新药和传统药的排列组合，成为了现在临床上常用的治疗方案，主要包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗体药物以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等新药以及激素、化疗药等传统药物。本次ASH年会上有多项多发性骨髓瘤和其他血液肿瘤领域相关的研究结果公布，引起了业内的广泛关注。我们特邀中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授为我们点评这些精彩的研究，以飨读者！

夏忠军教授 中山大学肿瘤防治中心

 

　　对于复发/难治性MM患者，指南多推荐以含新药的三药联合化疗为主。本次ASH年会报告了含口服蛋白酶体抑制剂（PI）伊沙佐米（Ixazomib）的IRd三联疗法用于难治性/复发性的MM真实世界疗效，您可以为我们解读一下这些研究带给我们的临床启示吗？

 

　　夏忠军教授：伊沙佐米（Ixazomib）是首个口服的蛋白酶体抑制剂，已经在国内的III期研究中证明了其联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难治性多发骨髓瘤患者的疗效1。本次ASH年会上报告了关于含口服PI伊沙佐米（Ixazomib）的IRd三联疗法用于难治性/复发性的MM真实世界疗效的研究（摘要3087）2，实际筛选了3个数据库中共138例患者，中位随访时间为9.1个月，IRd的中位治疗时间为7.2个月（范围：1.0-27.5）。在94.1％（130/138）可反应评估病例中，sCR / CR的反应率为10.8％（14/130），VGPR为18.5％（24/130），PR为39.2％（51/130）， MR占4.6％（6/130）。总体来说，针对难治性/复发性，包括干细胞移植后复发的MM患者，伊沙佐米（Ixazomib）联合方案疗效较显著。研究还发现IRd的给药时间增加显著影响ORR，因为接受IRd至少6、7和8个月的患者的ORR发生率分别为84.4％、87.0％和94.2％。此外，接受IRd≥6个月的患者与≤6个月的患者相比，随着患者用药时间增加，获得≥PR最佳反应的可能性高9.5倍， 预计TTP的中位数也是27.6个月（95％CI：15.2-27.6）。共有28.3％（39/138）的患者出现周围神经病变（PN），PN在38.5％（15/39）的病例中得到了缓解，而其余24例患者的PN分级为1或2。其他AE包括8％肺炎、5.9％高血压、3.6％ DVT和2.9％带状疱疹。研究证实了IRd在“真实世界”背景下的临床试验数据，表明IRd是RRMM中一个比较有前景的口服治疗选择，75%先前接受过治疗和以前接受过自体干细胞移植（ASCT）的患者似乎从IRd方案中获益更多。

 

　　本次大会上有关于新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和维持治疗有哪些进展？

 

　　夏忠军教授：在一项II期研究(摘要2021)3中，IRd作为移植前的诱导方案和移植后巩固治疗方案，然后选择伊沙佐米（Ixazomib）维持治疗。从2014年11月至2015年4月，共有42名患者（平均年龄60岁）入组。随着后续治疗时间的增加，治疗有效率逐渐提高，IRd 3个诱导周期后的CR率为12％，ASCT后为19％，早期巩固后为32％，后期巩固后为36％（主要终点），维持后为48％。中位随访24个月，2年无进展生存（PFS）率为83％，2年总生存率（OS）为95％。7例（17％）复发或进展，大部分患者由于疾病进展而出组。该研究证实，全程口服三药方案IRd作为ASCT前诱导和ASCT后巩固使用是安全、方便和有效的方案，患者CR率逐步提高，报告的非血液学毒性包括：感染、腹痛、心房纤颤和血栓。总体来说，没有报告肾脏或肝脏毒性，也没有心脏衰竭和缺血性心脏病的记录。

 

　　来那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVd）是NDMM患者接受ASCT之前最常见的诱导方案。 2017年来那度胺（R）成为美国和欧洲首个NDMM患者接受ASCT后维持治疗的药物。ASH上有一项研究（摘要3463）4比较了接受ASCT前诱导方案RVd的NDMM患者采用来那度胺维持治疗（R-MT）和其他维持治疗（O-MT）以及没有接受维持治疗（No-MT）之间的疗效。该回顾性研究筛选了囊括美国超过265家诊所的癌症登记中心从2011年1月1日至2017年5月31日期间的NDMM患者病例，共入组280例（44.3％）接受RVd诱导治疗，符合纳入标准的患者，其中145例接受R-MT，112例No-MT，23例O-MT。结果发现，R-MT组进展至二线治疗的比例小于No-MT组（22.1％ vs 34.1％; P = .004）。与无MT的患者（21.32个月）相比，R-MT患者的中位TTNT（Time to Next Therapy）明显延长（52.24个月; P <0.001）。该研究提示，与无MT相比，RVd诱导方案后给予R-MT方案的疗效更好，患者进展的可能性更小，TTNT明显长于No-MT的患者，这项真实世界的调查结果与在临床试验中观察到的某些结果类似，未来还需开展研究进一步探索NDMM患者维持治疗的疗效预测因素等。

 

　　本次ASH年会上还有研究评估了PI 伊沙佐米（Ixazomib）联合沙利度胺诱导治疗后比较伊沙佐米（Ixazomib）或安慰剂作为维持治疗在不适合移植治疗的老年NDMM患者的疗效和安全性（摘要433）5，该研究共入组120例患者，中位随访时间为17.0个月（范围0.9-28.1个月）。诱导治疗后，总有效率（ORR，即≥PR）为81％，44％的患者达到≥VGPR，10％的患者 ≥CR。≥75岁患者的ORR为85％，≥76岁为73％。高危患者为23％，与低危患者比较有效率并无明显差异性。针对高龄、高危患者采用沙利度胺联合伊沙佐米（Ixazomib）方案有效率比较高，且毒性并不明显。随着年龄的增加，患者耐受性变差，对于≥76岁和≤75岁的患者，停药率相当，但是超过80岁的10例患者中没有一人达到维持治疗。表明该方案对老年患者有效，但对于一般情况较差的超高龄患者总体耐受性还需要进行进一步研究。

 

　　对于瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（WM）的治疗，本次ASH中有哪些研究能够带给我们临床启示？

 

　　夏忠军教授：有一项研究（摘要1487）6共入组26名WM患者，所有患者都检测了MYD88 L265P基因突变。在15名患者（58％）中检测出CXCR4 WHIM突变，其中10名（67％）为无义突变，5名（33％）移码突变。所有患者都完成诱导和维持治疗，方案选用了伊沙佐米（Ixazomib）联合地塞米松+美罗华（利妥昔单抗）。诱导治疗后，患者中位血清IgM水平下降、中位血红蛋白升高，均达到了治疗前的预测疗效。总体有效率（ORR）为96％（VGPR 15％，PR 62％，MR 19％），主要有效率（VGPR + PR）为77％。在CXCR4突变患者中有69％观察到主要反应，而在野生型CXCR4患者中观察到82％，表明CXCR4突变可能会影响整体疗效。最主要的不良反应为神经毒性（n = 5），其它还包括皮疹（n = 7）、水肿（n = 5）、腹泻（n = 5）和高血糖（n = 5）。本研究的结果显示，IDR联合治疗对症状未经治疗的WM患者是非常有效的方案，值得进一步探索。

 

　　当然，本次ASH中有关巨球蛋白血症还报告了依鲁替尼作为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者一线治疗的疗效和安全性，95%-97％和40%-45％以前未治疗过的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（WM）患者分别存在MYD88和CXCR4活化突变。 MYD88突变通过布鲁顿氏酪氨酸激酶和造血细胞激酶引发恶性细胞生长，而这两个靶点的抑制剂依鲁替尼被证实能够提高经治WM患者的疗效。摘要27677评估了依鲁替尼在初诊WM患者中的疗效和安全性。本研究纳入了30名患者，所有患者均表达MYD88 L265P突变，14例（47％）存在CXCR4突变。患者每天接受420 mg依鲁替尼，并允许剂量递增以确定毒性。治疗中位时间为8.1个月（2.0-16.4），在CXCR4野生型和CXCR4突变患者（9.4比8.0个月，P = 0.98）中相似。总体和主要（> PR）反应率分别为96.7％和80％，5例（17％）患者达到VGPR。血清IgM水平、中位骨髓受累率均有所下降，而中位血红蛋白水平有所增加。总体而言，治疗耐受性良好。该研究结果首次报道了依鲁替尼在初诊WM患者中的疗效和安全性，并显示依鲁替尼单用具有较强的活性和良好的耐受性，没有增加相关的毒副反应。

 

　　CN/IXZ/1712/0050

 

　　1、Hou J， Jin J， Xu Y rt al.Randomized， double-blind， placebo-controlled phase III study of ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: China Continuation study.J Hematol Oncol.?2017 Jul 6;10(1):137. doi: 10.1186/s13045-017-0501-4.

 

　　2、Evangelos Terpos， Nadjoua Maouche et al.，“Real World” Data on the Efficacy and Safety of Ixazomib in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Combined Study from the Greek， Czech and UK Databases.American Society of Hematology 2017. Abstract 3087

 

　　3、Sonja Zweegman， Bronno van der Holt et al.，Ixazomib-Thalidomide-Low Dose Dexamethasone (ITd) Induction Followed By Maintenance Therapy with Ixazomib or Placebo in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Not Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation; Initial Results from the Randomized Phase II  HOVON-126/Nmsg 21.13 Trial.American Society of Hematology 2017. Abstract 433

 

　　4、Rafael Fonseca， Kejal Parikh et al.，Real-World Outcomes for Maintenance Treatment Sequencing after Receiving Lenalidomide， Bortezomib， and Dexamethasone Induction in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Followed By Autologous Stem Cell Transplant (ASCT).American Society of Hematology 2017. Abstract 3463

 

　　5、Philippe Moreau， Cyrille Hulin et al.， Ixazomib-Lenalidomide-Dexamethasone (IRd) Combination before and after Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Followed By Ixazomib Maintenance Is a Safe and Effective Strategy in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): A Phase 2 Study from the Intergroupe Francophone Du MyéLome (IFM).American Society of Hematology 2017. Abstract 2021

 

　　6、Jorge J. Castillo， Kirsten Meid et al.，Prospective Phase II Study of Ixazomib， Dexamethasone and Rituximab in Previously Untreated Patients with Waldenstr?m Macroglobulinemia .American Society of Hematology 2017. Abstract 1487

 

　　7、Steven P Treon， Joshua Gustine et al.，Ibrutinib Is Highly Active As First Line Therapy in Symptomatic Waldenstrom’s Macroglobulinemia.American Society of Hematology 2017. Abstract 2767