编者按：经过若干年的发展停滞，目前出现了涵盖几乎所有骨髓增生异常综合征（MDS）临床亚型的新药。对于低危MDS来说，Luspatercept目前是比较有希望的促红系造血成熟的新药。对于部分高危MDS病人而言，柔红霉素/阿糖胞苷的二合一脂质体药物CPX-351（Vyxeos）则带来了新的治疗希望。
中山大学附属肿瘤医院 梁洋教授
目前对于MDS的标准治疗，是依据于分期进行选择的。包括从生长因子，到铁螯合剂，直到去甲基化药物和造血干细胞移植。目前对于低危和高危的MDS治疗新方法有以下几类。
低危MDS的治疗新选择
该类患者的治疗目的主要是改善全血细胞减少，以阻止如出血和严重感染，降低输血负担。新药如下：
1、Luspatercept和Sotatercept：二者均为特异性激活素受体融合蛋白，作用机制为中和红系造血生成晚期的负性调控因子的作用。在PACE-MDS二期临床研究中，Luspatercept可以使得63%的病人出现红系的反应，其中包括38%的病人完全脱离输血依赖。这其中，出现环铁细胞或者SF3B1的患者，对于上述药物反应更好。而Sotatercept的临床效果和Luspatercept类似，但是目前Sotatercept的临床实验主要集中在慢性肾病相关贫血和多发性骨髓瘤的贫血研究中。
2、Roxadustat：为口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。目前的相关临床实验包括MDS和慢性肾病相关性贫血。其主要作用机理是通过提高内源性促红素的水平，并通过调整铁调素的水平改善对于铁代谢的调控。目前1及2及临床实验结果尚未报道，但是在动物实验水平，已经证实可以提高血红蛋白水平。目前正在进行3期随机双盲安慰剂对照的研究，来探讨Roxadustat对于低危MDS和低输血依赖负担的病人。
3、Imetelstat：该药物是端粒酶的抑制剂，端粒则被认为是维持正常造血的重要微器官。而在MDS病人中往往有高端粒酶活性，被认为其导致了端粒长度缩小。单中心的研究证实了Imetelstat的临床效果，目前正在进行将Imetelstat用于红细胞输注依赖及对促红素耐药及复发的低危MDS的2/3期临床实验，初步结果显示38%的病人脱离了红细胞输注依赖，且该药物对于不伴有5q-的低危MDS，以及之前未使用过来那度胺或者去甲基化药物的病人效果更好。
4、血小板受体激动剂：在一项艾曲波帕与安慰剂治疗低危MDS的随机对照试验中，艾曲波帕取得了47%的血小板反应率，而安慰剂组只有3%。罗米司亭在堆积双盲对照研究中，也有36%的病人有提高血小板计数水平的反应，有些病人甚至出现了红白板三系的反应。而AML的转化率在艾曲波帕，罗米司亭等治疗组及对照组均无区别。
5、去甲基化药物：目前有口服的阿扎胞苷（CC-486)提供了对于低危MDS的更多治疗选择，包括低剂量和长期给药。目前此药物正在对于低危和中危1的MDS病人（红细胞输注依赖和血小板减少）进行III期临床实验。此药物同时用于MDS或者AML病人在强化化疗或造血干细胞移植后的维持治疗的观察。
高危MDS和继发AML的新药
此类患者的治疗目标为改善自然病程，抑制疾病进展，同时提高生存期。
1、联合去甲基化药物的一线组合：目前临床研究的主要努力方向是致力于提高去甲基化单药在高危MDS中的反应率。已经完成的随机对照试验显示，阿扎胞苷和来那度胺或者组蛋白乙酰化酶抑制剂伏立诺他联合，并未显示出优于阿扎胞苷单药的疗效。目前进行的临床实验包括：1）对于去甲基化药物失败的病人，采用去甲基化药物联合Bcl-2选择性抑制剂venetoclax的实验正在招募中；2）联合去甲基化药物和免疫检查点抑制剂如nivolumab， durvalumab或者atezolizumab
2、去甲基化治疗失败的病人：目前已有的临床研究，包括正在进行使用 RAS通路抑制剂Rigosertib的III期临床，以及IDH抑制剂。CPX-351（Vyxeos）是将阿糖胞苷和柔红霉素按照5：1分子比例设计的二合一脂质体药物，研究显示其在骨髓里的浓度会有增加，同时对于白血病细胞具有更好的选择性。CPX-351和传统7+3的III期随机对照试验，无论是CR率，EFS和60天的死亡率，CPX-351都显示了其优越性。该药可能成为MDS或者MDS转化的AML的重要治疗选择。
展望
目前关于MDS的新方法如下图所示。随着我们对于MDS机制的把握，更多的新药，包括针对在MDS中占到50%突变的RNA剪切元件的新药正在研发，这些新方法的出现，将无疑有助于将来对MDS病人，有更多更好的治疗选择。
专家简介
梁洋教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科研究员、博士生导师、临床学科带头人。卫生部吴阶平医学基金会精准医学学部副主任委员，血液学分部秘书长，亚太医学生物免疫学会血液学分会副主任委员。
博士毕业于上海交通大学医学院，师从陈竺院士，博士后工作于耶鲁大学肿瘤中心内科部血液系，进行骨髓增生异常综合征发病机制及靶向治疗研究，2017年被中山大学附属肿瘤医院以“百人计划”引进回国。
主要研究方向：血液肿瘤的病因发病机制及临床转换型研究。
在Cancer Cell， Science Translational Medicine， Blood， Leukemia， PNAS， British Journal of Haematology等专业刊物发表系列临床及科研文章，累计影响因子100余分，引用次数1000余次
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