肿瘤瞭望：2018 ASCO于6月1日至5日在芝加哥举办，会上以口头报告形式展示了“奥拉帕利+阿比特龙”治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的最新研究结果——无论是否发生同源重组修复突变（HRRm），mCRPC患者均可从“奥拉帕利+阿比特龙”治疗中获益（Abstract 5003）。新型靶向药物和新型雄激素合成抑制剂的强强联合，是否可以成为临床医生克服mCRPC的一张王牌？复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授应邀对此研究进行点评。
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研究简介
背景：既往研究显示同源重组修复突变（HRRm）的mCRPC患者相比未携带HRRm患者， PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza）单药治疗可改善肿瘤应答（Mateo J， et al， NEJM 2015）。当前研究报告了化疗后mCRPC患者给予“奥拉帕利+阿比特龙”和安慰剂对照试验的Ⅱ期临床研究数据（临床试验信息：NCT01972217）。
方法：多西他赛治疗后mCRPC患者随机（1:1）接受奥拉帕利300mg bid（片剂；联合组）或安慰剂（对照组）加阿比特龙（1000mg od）治疗，直至疾病进展。主要终点是研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS; RECIST 1.1， PCWG-2）。
结果：142例患者（中位年龄69岁）被随机分组并治疗（两组均为71例）。总体上联合组相比对照组显著增加rPFS（13.8 vs. 8.2月; HR=0.65; 95％CI 0.44~0.97，P=0.034）。无论HRRm状态如何，联合组均提示rPFS获益。联合组和对照组中位OS分别为23.3 vs 20.9个月（HR 0.89，95％CI 0.58~1.35）；分别有54％和28％的患者发生≥3级不良事件；34％和18％的患者报告严重不良事件，联合组存在更多心血管不良事件；30％和10％的患者由于不良事件而停止治疗。生活质量恶化的中位时间（QoL; FACT-P）分别为5.7和6.0个月（HR 0.97，95％CI 0.68~1.40）。
结论：这是第一项显示PARP抑制剂联合阿比特龙治疗mCRPC患者临床获益的研究，且无需考虑HRRm状态。虽然安全性数据不太有利于联合组，但未发现对生活质量产生不利影响。
研究点评
奥拉帕利是首款利用合成致死 （Synthetic Lethality）概念治疗肿瘤的PARP抑制剂（PARPi），通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡。目前奥拉帕利已获FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌相关适应症，而在前列腺癌的研究和应用也正节节推进。
2015年NEJM发表了Ⅱ期临床研究TOPARP-A，在入组的49名经过标准疗法治疗无效的晚期前列腺癌患者中，16例携带包括BRCA1/2、ATM、或CHEK2等HRRm变化，并表现出88%的应答率（14/16）；多数患者PSA水平也可下降一半以上；血液中循环肿瘤细胞计数也显示明显减少。
目前，奥拉帕利进一步针对前列腺癌存在DNA修复基因突变的临床研究（TAPARP-B等）也在进行中。在此结果问世之前，“奥拉帕利+阿比特龙”的联合方案相关临床研究也初见端倪，并再次获得令人满意的治疗效果。
CRPC仅有多西他赛化疗、阿比特龙内分泌治疗等有限的治疗选择，而一旦发生转移进展，则缺乏有效的后线选择。本次ASCO大会公布的这项Ⅱ研究，我们可以看到“奥拉帕利+阿比特龙”治疗mCRPC患者与单药阿比特龙治疗的患者比较，无需考虑HRRm状态即可显著延长PFS （13.8个月vs.8.2个月）；而HRRm亚组获益更显著（17.8个月 vs. 6.5个月），再次应证TOPARP-A的结果。
药物安全性是联合方案以及晚期癌症患者难以回避的焦点，奥拉帕利和阿比特龙联合组的≥3级 AE和严重AE均有所增加，但整体上对患者的生活质量影响并无差异；再者，PARPi与CYP17抑制剂存在协同作用，前者可增强AR信号通路的阻断，后者可诱导同源重组修复缺陷，故二者联合使用可加强其抗肿瘤效应。
对治疗选择有限、预期生存较短的mCRPC患者而言，“奥拉帕利+阿比特龙”的强强联合或许是最后一张阻滞肿瘤进展的王牌；若药物副作用安全可控，此方案无疑是延长mCRPC生存的希望所在。我们期待更大规模的Ⅱ/Ⅲ期研究，可进一步明确二者的协同作用机制，并通过临床特征、生物学标志物等深层分析，更精准地筛选出可从“奥拉帕利+阿比特龙”联合方案中获益的人群。
专家简介
朱耀
肿瘤外科学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师，主攻前列腺癌的微创根治术和综合治疗，熟练开展保留性神经和尿控的前列腺癌根治术，手术录像入选《中国肿瘤外科杂志》2016年8卷2期。入选2016年上海市青年科技启明星计划、第七届复旦大学十大医务青年和第三批复旦大学卓学人才计划，获得2015第一三共制药奖教金。
近年来在国际一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表论文四十余篇，其中15篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology和英国泌尿外科学会官方杂志BJU International，研究成果被纳入欧美泌尿外科诊治指南和经典教科书。作为课题负责人承担国家自然科学基金两项，获批实用新型专利1项。曾受邀在美国M.D.安德森癌症中心和日本金泽大学做专题学术报告，多次在欧美泌尿外科年会做会场发言交流。2012年作为项目第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖和教育部高等学校科技进步奖二等奖。
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