编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）携手美国临床肿瘤学会（ASCO）于“临床肿瘤学新进展学术研讨会――(Best of ASCO?  Event in China)于7月5~7日在合肥召开。会上，解放军八一医院的刘秀峰教授对肝、胆、胰肿瘤进展精选的几个摘要内容（LBA4001、LBA4002和4004）进行了精彩的汇报和解读，会后，刘教授接受了我们的独家专访。小编对报告的内容进行了精心整理，今天为您推出“ASCO再回首”系列栏目之——剖析PRODIGE24/PA6，改良FOLFIRINOX方案揭示胰腺癌辅助治疗曙光。

 

　　研究介绍

 

　　PRODIGE 24 / CCTG PA.6是一项III期随机临床试验，纳入来自法国和加拿大77个中心经组织学证实的PDAC患者，R0或R1切除、WHOPS≤1、一般功能良好。按照中心、pN、切缘状态和术后CA 19-9水平（≤90 U/mL或91-180）进行分层。

 

　　术后21~84天，患者随机分配至A组或B组，A组接受吉西他滨治疗（第1天、第8天和第15天，21天一个周期，共6个周期），B组接受mFOLFIRINOX治疗（奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2 第一天，5-FU 2.4 g/m2 46 h，14天一个周期，共12个周期）。

 

　　主要终点是无病生存（DFS），次要终点是总生存期（OS），无转移生存期（MFS）和不良事件（AE）。

 

　　研究结果

 

　　2012年4月至2016年10月，共纳入493名患者，A / B组：246/247。中位随访33.6个月，在所有亚组中均观察到mFOLFIRINOX的益处。mFOLFIRINOX组的DFS长于吉西他滨组（21.6个月 vs 12.8个月），3年无病生存率更高（39.7％ vs 21.4％）。mFOLFIRINOX组的中位OS为54.4个月，吉西他滨组为35.0个月；mFOLFIRINOX组的MFS为30.4个月，而吉西他滨组为17.0个月。

　　吉西他滨组最常见的副作用是头痛、发烧、流感样症状、肿胀和低白细胞计数。接受mFOLFIRINOX的患者腹泻、恶心、呕吐和疲劳更常见。mFOLFIRINOX组患者中出现严重副作用（主要是血液学）的患者比吉西他滨组多（76％ vs 53％），但副作用是可控的。吉西他滨组发生1例治疗相关的死亡，mFOLFIRINOX组无相关事件。

 

　　结论

 

　　接受mFOLFIRINOX辅助治疗的胰腺癌患者，与标准吉西他滨辅助治疗相比，平均生存时间延长了20个月，无病生存和无转移生存均延长，安全性可耐受，mFOLFIRINOX将成为可耐受患者的标准治疗。

　　大咖解读

 

　　大家可能对2005年的PA.3研究记忆犹新，与吉西他滨单药相比，吉西他滨联合厄洛替尼治疗晚期胰腺癌OS仅仅延长 0.33个月，延长PFS 0.2个月，有统计学意义，但无临床意义；2010年PRODIGE 4/ACCORD11一线治疗研究，OS 11.1个月对比6.8个月；CCTG另一项PA.7试验：GEM、Nab-P、D和T的联合具有良好的耐受性并观察到预测有效的因子，原始设计的随机、II期临床研究正在进行中，随后计划进行一项国际随机III期试验。

 

　　我们今天要解读的PRODIGE24/PA6研究将阵地从一线搬到了辅助，未来PRODIGE的阵地将进军新辅助领域，很快NG辅助的APACT或GX辅助的ESPAC-4也将公布结果。回顾过去辅助治疗领域，S-1辅助（JASPAC 01 研究）的OS为25.5个月，GEM辅助（CONKO-001研究）的OS为22.1 个月。作为辅助治疗，两项III期的结果不尽人意。

 

　　PRODIGE24/PA6研究从设计之初，到整个执行过程，充分体现了研究者们的匠心所在。首先，将FOLFIRINOX方案中的5-FU静脉推注去除，可谓“取精华、去糟粕”！

 

　　设计之初安排CPT-11初始剂量为180mg/m2，计划在162例时降至150mg/m2。IDMC在2014年3月12日召开会议，对接受了2周期全剂量mFOLFIRINOX 的前30例患者进行早期耐受性分析，由于3-4级腹泻发生率20%（5例3级和1例4级），提前将方案计划的伊立替康减量。这一举措保证了整个研究的顺利进行，而这次会议犹如“中共一大”，是革命成功的关键!

 

　　从研究分层方面，值得同行推敲。JASPAC 01研究，CA19-9分层值为37 U/mL，术后10周内接受化疗。本研究入组标准中要求CA19-9 ≤ 180U/mL，并据此将分层值选择为90 U/mL，术后12周内接受化疗，严重不可控的腹泻作为排除标准。个人分析，CA19-9如果在术后12周内仍保持在180以下的水平，说明手术基本满意；而选择12周内化疗，而不是10周，对入组病人是个考验，排除了部分3个月内进展的病例；严重不可控的腹泻常见于术中的门腔血管“骨骼化”处理，此类患者基本属于R2切除，容易发生霍乱样腹泻，本身也是预后不良的类型。

 

　　入组病例基本特征分析值得关注。近90%为T3-4、近80%为N1的患者，按AJCC 8版分期为IIB-III期，III期为T4（侵犯腹腔干或肠系膜上A)，可以看出T4的病例少。大部分代表了T3N1的患者，纳入IIB期组别，这部分病人未侵犯A，但门静脉和肠系膜上静脉有可能受累，材料没有具体交代，但部分病人R1切除、部分静脉切除能说明问题。本基线特征并没有交代肿瘤部位，但能够看出，其实这是一组以胰头、钩突为主的病例。

 

　　PRODIGE24/PA6研究表明：在胰腺癌术后患者中，mFOLFIRINOX的辅助化疗方案优于GEM， 显著改善了无疾病生存时间(DFS 21.6个月 vs 12.8个月)、无转移生存时间(MFS 30.4个月 vs 17.7个月) 、特异性生存时间(3年MFS率 66.2% vs 51.4%)和总生存时间(MFS 54.4个月 vs 35.07个月)；在所有预设亚组中均能观察到这种优效性；mFOLFIRINOX 毒性高于GEM， 但仍在可控范围，腹泻发生率高于既往报道的12.7%，个人认为与R1和静脉切除亦有一定相关性。同时脱发明显减少，与方案改良有关。目前mFOLFIRINOX 应该考虑作为胰腺癌术后新的辅助治疗标准。

 

　　在胰腺癌预后不良的当下，提高术后患者辅助治疗的疗效无疑会给总生存的改善带来春天。PRODIGE24/PA6研究虽然并没有使用新方案，而是我们熟悉方案的改良，但患者的依从性增加，由此可能带来疗效的增加。另外，本研究部分回答了适合进行辅助治疗的预测因素，虽然没有明确指出，但不言而喻！

 

　　专家简介

　　刘秀峰 教授 解放军八一医院

 

　　解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科   主任/主任医师

 

　　CSCO  理事/副秘书长

 

　　CSCO  肝癌专家委员会秘书

 

　　CSCO  胆道肿瘤专家委员会副主任委员

 

　　CSCO  胰腺癌青年专家委员会副主任委员

 

　　CSCO  抗肿瘤药物安全管理临床研究协作组委员

 

　　CSCO  免疫治疗专家委员会委员

 

　　CSCO  胃肠间质瘤专家委员会委员