该研究主要对象为初诊MYC（+）的II至IV期的LBCL成年患者。治疗包括6个周期R-CHOP-21标准剂量方案，同时口服来那度胺15 mg（d1-d14），结束后再加用2周期利妥昔单抗巩固，所有患者均接受粒细胞集落刺激因子支持治疗以及鞘内注射甲氨蝶呤预防中枢浸润。再分别于治疗开始前（基线）、治疗3个周期后（中期）和治疗结束时（End-of-Therapy，EOT）进行PET-CT扫描评估病情（Deauville 五分法）。此外，还对所有研究对象的诊断标本进行回顾分析，包括免疫组织化学（IHC）检查和BCL2/BCL6的FISH分析，并且采用HANS法和基因表达谱法(Lymph2Cx)对细胞起源进行精确分类。

 

该试验的主要终点指标设立为EOT PET-CT扫描的完全代谢缓解（complete metabolic response，CMR），由2名核医学医生进行独立诊断，意见不一致时，再由第三名医生进行评判。次要终点指标包括无病生存期(disease-free survival，DFS)、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存（overall survival，OS）及中期PET-CT对EOT PET-CT扫描的预测价值，数据截止日期为2018年7月4日。

 

从2015年4月到2018年2月，共有85名患者分别在20家医院接受治疗。至数据截止日期时，该研究已完成了对前60名患者的数据管理、病理及影像学检查。其余病人仍在接受治疗或近期才完成治疗。在前60名患者中，有58名患者接受了最终的疾病特征分析。其中FISH结果显示，有41例（71%）存在MYC和BCL2和/或BCL6重排阳性(“双打击”或“三打击”)，11例（19%）仅有单一MYC重排，6例（10%）有MYC重排，但缺乏BCL2和BCL6的信息。

 

主要终点EOT PET-CT结果显示36例（62%）为CMR，2例（3%）为部分代谢缓解（partial metabolic response， PMR），20例（34%）显示疾病进展（progressive disease， PD）。在中期PET-CT检查中，有39例（67%）CMR，18例（31%）PMR，治疗结束后，39例CMR患者中有29例仍为CMR，10例进展为PD；18例PMR患者中，7例转为CMR，2例仍在PMR，9例显示PD。1例患者在两个周期后因进展退组。在治疗过程中，3级不良反应事件（Adverse Events，AEs）共出现26例（43%），4级AEs9例（15%）。最常见的3-4级AEs是胃肠道疾病、感染和中性粒细胞减少症，27例患者共报告了55例AEs并且全部住院，1例患者因3级腹泻失访。

 

该研究的随访时间中位数为17.2个月，PET-CT扫描显示CMR为62%，1年预测OS为79%（CI 66%~88%），DFS为74%（CI 59%~85%），PFS 60%（CI 47%~72%）。单因素回归分析显示没有显著的预后因素以实现CMR或延长生存期。

 

这是世界上第一个针对初诊MYC（+）LBCL患者的前瞻性试验。R2-CHOP方案显示出了可接受的毒性和良好的疗效。2018年12月，研究者将会完成对85名注册病人的所有治疗和主要终点指标的分析，并将进行更多的生物学研究。

 

专家点评

 

MYC基因异常主要见于伯基特淋巴瘤（BL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、转化型淋巴瘤等侵袭性大B细胞淋巴瘤。MYC基因易位/重排的大B细胞淋巴瘤临床多呈侵袭性，预后较差，目前尚无标准治疗方案，治疗失败可能与它导致的肿瘤细胞高增殖活性、更易发生治疗耐药以及结外和中枢神经系统受累有关。在这其中大约有1/3的病例同时伴有MYC、BCL2和（或）BCL6重排，称为“双打击淋巴瘤（DHL）”或“三打击淋巴瘤（THL）”。临床之所以关注这组患者，系因为其独特的临床表现和不良预后。MYC+LBCL患者常规R-CHOP方案治疗的完全缓解率<50%，2年总生存率仅35%左右，有回顾性研究显示接受强烈的R-EPOCH和R-HyperCVAD方案可以延长DHL患者复发时间，但是对于OS改善并不明显。大部分患者都会出现疾病进展，因此探索新型治疗策略，改善此类患者不良预后，是近年淋巴瘤领域的研究热点。

 

在增加化疗方案强度不能增效的前提下，在R-CHOP方案基础上联合新型药物是一个合理的选择，来那度胺作为免疫调节机制能够下调B细胞内MYC及其靶基因和蛋白的表达，从而抑制MYC及其下游通路活化；与此同时，来那度胺还具有增强利妥昔单抗的ADCC作用从而减轻耐药、加之可穿透血脑屏障且耐受性良好等多种特点，使得R2-CHOP方案有可能应用于MYC+ LBCL中。临床多项研究证实R2-CHOP方案有着良好的安全性和有效性，尤其在初治的non-GCB亚型DLBCL患者中疗效显著 ，并且可以克服细胞起源带来的不良预后。

 

本研究是世界上首次针对初诊MYC（+）LBCL患者的前瞻性试验，共纳入85名MYC+ LBCL患者，58名患者可用来评估反应。PET-CT结果显示CMR为62%，1年预测OS为79%，DFS为74%，PFS 60%，提示R2-CHOP方案治疗MYC+LBCL效果良好，从近期疗效看联合来那度胺似乎可以改善MYC重排对患者预后的不良影响，为此类患者提供新的治疗选择。但值得注意的是该项研究是单臂研究，总体样本量偏少，且缺乏平行对照，研究初步结论仅为和历史数据进行对比所得，并且该研究目前中位随访时间仅17.2月，长期生存的数据尚不成熟，最终研究结果值得期待。

 

专家简介

 

范磊

 

江苏省人民医院血液科

医学博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师

抗癌协会血液肿瘤专业委员会青委副主委

江苏省医学会血液分会青委副主委

中国研究型医院生物治疗淋巴瘤学组副组长

南京市医学会血液分会委员

江苏省首批卫生拔尖人才

江苏省“333工程”第三层次培养对象

江苏省六大高峰人才培养对象

美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后研究方向为淋巴瘤