编者按：欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）成立于2004年，作为神经内分泌肿瘤诊治领域的最高水平的学术会议，参会者包括了肿瘤内科、消化内科、外科、内分泌科、病理科、影像医学科、核医学科、护理学等多学科的专家学者，均为近年来国内医学界活跃于神经内分泌肿瘤临床诊治的专家。2019年欧洲神经内分泌肿瘤学会第16届年度会议（16th annual ENETS conference）于3月6日在充满艺术气息的巴塞罗那盛大召开，汇聚了全球顶尖学者和专家，共同探讨交流神经内分泌肿瘤领域的最新临床及科研成果。《肿瘤瞭望》媒体非常荣幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科的赵宏教授与茅锐老师，和我们分享这次会议的热点内容。
1、Molecular Pathology of Neuroendocrine Neoplasms (NENs): Clinical Implications
Professor Dr. Aldo， Scarpa， ARC-NET Research Centre and Department of Pathology， Verona University， Italy
神经内分泌肿瘤（NENs）具有不同的生物学行为和恶性潜能，包括分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）以及分化不良的神经内分泌癌（NECs），NECs被分为大细胞或小细胞型。NEC与NET最大不同在于令人沮丧的预后以及独特的TP53和RB1失活。由于高通量研究主要集中在胰腺（PanNENs）、小肠（SiNENs）和肺神经内分泌（LuNENs），这几种肿瘤的生物学特性最为人所知。
MEN1、VHL、ATRX/DAXX、TSC1/2的失活以及PI3K/mTOR途径的过度活化是PanNETs的生物学特征。PanNETs的发生由四条通路驱动，包括DNA损伤修复、细胞周期调节、PI3K/mTOR信号传导和端粒维持。SiNETs的发生则与突变驱动关系较小。高通量研究发现SiNETs中CDKN1和APC突变，然而，只有一小部分（~10％）病例中存在这种突变。SiNETs的发生似乎更多地依赖于染色体的改变（8号染色体的丢失和4、5、20号染色体的插入突变）和表观遗传事件，最后导致PI3K/mTOR、MAPK和Wnt途径过度激活。
虽然肺NEC具有与NET不同的分子状态，且无MEN1失活作为驱动因素，但某些肺NET患者具有RB1或TP53的失活，表明肺NEC可能是来自肺NETs的特定分子亚群。此外，肺NEC与NET共有的生物学特征还包括KMT2基因家族突变和SWI/ SNF染色质重塑。这些数据为临床研究提供了几种候选标记，用于患者分层和伴随诊断。综上所述，NET常常是由几种基因共同突变所驱动，因此很难预测特定的靶向药物是否对特定患者有效，疗效预测依赖于多种标记物的联合。
2、The Role of Nuclear Medicine in the Diagnosis of NENs: State of-the-art and Future Perspectives
Dr. Aviral Singh， Zentralklinik Bad Berka， Germany
神经内分泌肿瘤特征之一为生长抑素受体（SSTR）和其他特异性标志物的高表达，包括但不限于嗜铬粒蛋白A、CD53蛋白和神经元特异性烯醇化酶。因此，核医学在NEN的功能诊断和治疗中起着重要作用。20世纪80年代，第一次用碘-125-奥曲肽进行的放射自显影研究表明生长抑素受体作为内分泌肿瘤标志物的潜力。1989年使用放射性碘-123的闪烁扫描证明胃泌素瘤患者中也存在生长抑素受体（SSTR）。尽管一些研究表明SSTR PET/CT明显优于传统闪烁显像，但铟-111 SSTR闪烁扫描仍然被广泛用于NEN成像。使用Ga-68标记的DOTA-肽的SSTR PET成像也已经得到FDA的批准。目前其他可用的功能成像技术包括使用铟-111-戊四烯的SSTR闪烁扫描（SPECT/CT）、使用碘-123/131-MIBG的去甲肾上腺素类似物成像、使用SSTR-激动剂或拮抗剂的SSTR PET、使用F-18 DOPA（氟多巴）的多巴胺系统PET成像以及使用F-18 FDG（氟脱氧葡萄糖）的肿瘤糖酵解活性PET成像。STR成像的适应症包括分期、再分期、治疗计划的选择和剂量测定。
新的研究表明，与使用SSTR-激动剂作为示踪剂的PET成像相比，使用SSTR-拮抗剂发现NEN及其转移的检出率更高。放射性标记的SSTR2拮抗剂的主要优点是较高的肿瘤摄取，较高的肿瘤与肝脏背景比例，以及更多的可检测病变。一项包括5例NETs或甲状腺癌患者的初步研究现实，利用SSTR2拮抗剂111In-DOTA-BASS进行SSTR成像比使用111InDTPA-octreotide更为有效。最近，开发了一种全身PET/CT扫描仪“EXPLORER”，在不久的将来可能为功能成像带来巨大改变。同时，人工智能在功能成像中的作用也正在被广泛研究，以求从成像机器获得的图像中快速准确地做出诊断。
3、Follow-up of Resected Lung and GEP NENs: How Often， What and for How Long？
Dr. Angela Lamarca， The Christie NHS Foundation Trust， Manchester
NEN的发病率正在上升，特别是早期和G1肿瘤的患者。患病率升高可能反映了早期阶段诊断的增加和治疗方案的改善。
当前，术后随访是NEN临床诊治面临的挑战之一。最近一项研究显示，尽管临床医生意识到指南的存在，但对患者的随访方案有非常显著的差异。医生大多同意分期和Ki-67是影响随访方案制定的最重要因素，而原发部位对此影响不大。此外，超过一半的临床医生会在术后5年内进行随访（超过10年后为23％）。术后头两年内，大多数医生每3-6个月检查一次患者，之后改为一年一次。随访主要包括影响学评估（主要是在前5年）和血清学评估。
不幸的是，该方案对于高风险人群缺乏特异性。一些研究认为对于PanNETs的随访应考虑诸如T分期、分级（Ki-67）、肿瘤大小和N分期等因素。对于LungNETs和siNETs，也有类似的建议。目前的指南建议对NET术后患者进行长期随访，特别是对于复发率高的患者; 这种随访应结合影像学和血清学进行，并根据患者症状和手术结果进行调整。对于长期随访，建议采用低辐射技术。
4、Revisiting Systemic Chemotherapy: Current and Future Perspectives
Professor Dr. Juan VALLE， University of Manchester / The Christie ENETS Centre of Excellence， UK
当前指南对于低分化NEC建议采用铂类联合方案进行一线化疗，但对于进展性低分化的肺外NEC，除了一线依托泊苷/铂类化疗之外，没有标准二线治疗方法。最近正在开展一项多中心随机平行开放II期临床试验NET-02 STUDY，研究目的为比较脂质体伊立替康（nalIRI）+5-氟尿嘧啶（5-FU）和多西紫杉醇分别作为二线治疗用于进展性低分化肺外NEC，观察终点为疾病进展，该研究仍在招募中。对于中高分化NET，目前值得关注的研究是E2211实验，比较转移G1/2 panNET使用TMZ和TMZ+卡培他滨的疗效。结果显示，两个方案的反应率和疾病控制率相似，但联合治疗组的OS及PFS均明显优于TMZ单药组，值得注意的是该实验中TMZ单药组G2患者比例明显高于联合治疗组。
在制定综合治疗方案时，还需要注意以下几点：1、清楚不同治疗方案的反应率；2、具有更具侵袭性表型的肿瘤需要更多“侵略性”治疗；3、认识到肿瘤异质性及其生物学行为可能随着时间或治疗发生改变。
5、Predictive Biomarkers to Guide Therapy
Jaume Capdevila， MD， PhD GI and Endocrine Tumor Unit Vall d’Hebron University Hospital，Vall Hebron Institute of Oncology (VHIO)
NEN显著的异质性增加了发现有用生物标志物的难度。SSRT的表达虽然在诊断及治疗中具有价值，但其表达本身不是预测疗效的标志物。分化、增殖（Ki-67）和功能影像学仍然是预测结果和治疗效果的最常用工具。液体活检（NETest）可能是未来寻找生物标志最具吸引力的手段之一。
6、Novel Antiangiogenics in the Field of NETs
Eric Raymond， MD， PhDHead of Medical Oncology – Paris Saint-Joseph Hospital
血管生成在神经内分泌肿瘤的发生中起主要作用，使其成为治疗干预的关键目标。VEGFR和PDGFR是抗血管生成药物（如贝伐单抗和舒尼替尼）的主要靶标。SWOG S0518试验评估了晚期NET患者中奥曲肽联合贝伐单抗或干扰素α-2b（IFN-α-2b）的PFS。贝伐单抗组中位PFS为16.6个月（95％CI，12.9至19.6个月），在IFN组中为15.4个月（95％CI，9.6至18.6个月），P =0 .55，无显著性差异。最近对一项入组171名晚期、分化良好的进展性胰腺神经内分泌肿瘤患者的III期临床试验（舒尼替尼组n = 86；安慰剂组n = 85）结果进行了更新，舒尼替尼改善了患者的PFS。研究结束五年后，舒尼替尼的中位OS为38.6（25.6-56.4）个月，安慰剂组为29.1（16.4-36.8）个月， 69％的安慰剂患者改为使用舒尼替尼。另一项四期实验并未发现舒尼替尼可带来PFS获益，可能是促血管生成因子在血管生成信号途径阻滞期间补偿性血管生成作用所致，可见抗血管生成剂耐药是第二代抗血管药物必须克服的主要问题。
专家简介
赵宏教授
博士研究生导师，主任医师
中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任
腹部外科实验室副主任
中国医促会神经内分泌肿瘤分会秘书长
中国医促会肝脏肿瘤分会青委会总干事
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员北京医学会肿瘤分会青年委员会副主任委员《Annals of Translational Medicine》 副主编
《肝癌电子杂志》编辑部主任
《Chinese Medical Journal》通讯编委
国家自然科学基金、北京自然科学基金评审专家
茅锐老师
主要研究方向：原发性肝癌、神经内分泌肿瘤、肠癌肝转移的诊断及治疗2007-2014中国医科大学临床医学七年制2016-2019医科院肿瘤医院肝胆外科博士研究生
2018-2019 美国杜克大学公派联合培养博士生
协和医学院优秀研究生
第16届欧洲神经内分泌年会travel grant获得者
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