Thomas J. George教授（左）和袁瑛教授（右）

 

 

George教授：本届ASCO年会上，在直肠癌治疗方面的新观点是，手术前全程新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy，即TNT模式）是安全的，虽然NRG-GI002研究结果显示未能提高NAR评分，但是对于病情非常严重、肿瘤非常大、有多个阳性淋巴结或需要保留直肠括约肌的患者来说，TNT可能是一个可接受的选择。

 

袁瑛教授：2019 ASCO直肠癌方面依旧关注新辅助治疗，目的就一个，通过增加全身治疗药物进而获得更大的局部肿瘤退缩。NRG-GI002研究(Abstract 3505)是基于一个Ⅱ期直肠癌临床研究平台开展的关于TNT治疗增加PARP抑制剂veliparib后的疗效和安全性。入组的都是低位、局部高复发风险的直肠癌患者，采用全身化疗+同步放化疗+/- veliparib+手术的治疗模式；研究取得了阴性结果，即未能提高NAR评分。该研究未提及患者基因检测结果，即无法得知患者是否具有PARP抑制剂潜在获益靶点；如果是未筛选人群，不难理解取得阴性结果。

 

本次会议上，我还关注NSABP FR-2研究（TPS3620）。正如该研究背景中所介绍，尽管免疫疗法目前在微卫星稳定（MSS）结直肠癌中没有临床作用，但临床前模型表明放射疗法（RT）可以增强新抗原的表现，调节微环境，并通过使用检查点抑制剂来提高抗肿瘤活性的可能性。该前瞻性Ⅱ期试验采用“机会窗”研究设计，使用抗PD-L1药物 durvalumab（MEDI4736）验证假设。目前该研究仍在入组中，是否能再次取得Bench to Bed的成功，为广大MSS直肠癌患者带来新希望，拭目以待。

 

 

袁瑛教授：新辅助治疗（neoadjuvant therapy）的概念于美国NCCN直肠癌诊治指南(2007版)中首次提出，又称术前辅助治疗，即在行直肠癌根治术前给予放化疗等综合治疗。目前局部进展期直肠癌治疗的规范是以氟尿嘧啶为基础的新辅助放化疗联合手术治疗。通过新辅助治疗，可以：①降低根治术后肿瘤局部复发率；②放疗后肿瘤降期退缩，将不能切除的肿瘤转变为可切除，可提高手术切除率，提高pCR率； ③对低位直肠肿瘤，肿瘤退缩，体积缩小，使肿瘤远离肛缘和齿状线，可能增加保留肛门括约肌机会；④新辅助治疗可不同程度减轻肿瘤负荷，减少肿瘤与周围组织的粘连，降低术中播散的机率同时增加全身控制；⑤术后局部供血改变、瘢痕形成等可导致肿瘤乏氧细胞增多，术前放疗较术后放疗敏感性更好。

 

George教授：全程新辅助治疗是指在进行任何手术前给予化疗和放化疗。当患者进行手术后，可以从中恢复而不需要进一步治疗。大多数直肠癌患者死于癌症扩散，而通过TNT，我们可很好地控制骨盆的肿瘤并最终予以切除。虽然对于许多局部晚期直肠癌患者来说，存活率仍然很低，但是从化疗开始，我们可以减少肿瘤扩散和导致死亡的机会。这就是全程新辅助治疗的临床意义。

 

 

袁瑛教授：新辅助放疗(neoadjuvant radiotherapy)、新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)以及新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy)。近年来TNT(Total neoadjuvant treatment)模式开始在临床采用，即将放化疗和化疗均放在术前进行，手术作为治疗的终点。最大的优势是提高了患者肿瘤临床完全缓解率(clinical complete remission，cCR)，使得cCR的患者可以采纳“观察&等待”策略而避免直接手术，最大限度保留器官的结构和功能，从而提高患者保肛率及生活质量；并且增加了患者全身治疗的强度和治疗的依从性和完成度，改善了患者长期生存。

 

George教授：直肠癌的治疗策略包括化疗、放化疗和手术。对于局部晚期直肠癌患者，最终这三种治疗方法我们可能都会用到，而我们试图所要做的是确定这些疗法的最佳顺序以及如何应用这些策略。目前我们知道，先化疗然后放化疗随后手术是一个可接受的治疗顺序，这种治疗策略可以达到非常高的肿瘤降期率和完全肿瘤切除率。因此，为使患者能够在手术后恢复甚至愈合，可对患者进行手术前化疗、放化疗等的新辅助治疗。

 

需要强调的是，很明显，对于部分风险低的直肠癌患者，可能这三种治疗方式并不都需要。目前，我们正在研究哪些模式可被安全地消除。如果我们从TNT模式开始，患者达到完全缓解（即使在MRI或活检中也无法检测到癌症），那么这些患者可能有机会避免手术。我们正在等待PROSPECT试验的结果告诉我们，一旦开始化疗，肿瘤达到很好的退缩，患者是否可跳过放射治疗，在化疗结束后直接接受手术治疗。在接下来的一年中，我们应该会很清楚，对于哪些直肠癌患者可以不用采取某一种治疗也能给予最好的治愈机会。

 

 

袁瑛教授：经MRI评估肿瘤下极距肛缘10 cm以下的中低位直肠癌，临床分期T3-4和/或N+的患者建议术前新辅助放化疗；T1-2N0保留肛门括约肌有困难，如患者有强烈保肛意愿可采用术前新辅助放化疗治疗策略。目前存在问题：①术前影像学评估的准确性有待于提高，特别是T分期、N分期和环周切缘等，故CSCO 2019版指南建议对直肠癌影像学报告采用结构化报告；②新辅助放化疗后疗效的影像学评价标准有待于统一；③经典氟尿嘧啶同步放化疗的基础上进一步增加药物来提高疗效，如奥沙利铂引入到新辅助治疗中的作用，目前已有临床研究提示可以增加pCR率，但未获得明显DFS获益；奥沙利铂的用药方式也未得到共识；多个中心都在设计自己的两药+放疗的治疗模式（例如今年ASCO报导的CinClare研究）；靶向药物、免疫治疗等联合放化疗也正处在探索阶段（例如今年ASCO的TPS3620）。

 

George教授：关于直肠癌新辅助治疗，目前我们仍然存在很多问题，我们仍需知道哪些患者需要采取这三种治疗方式。我们可能对某些患者进行了过度治疗，而对某些患者则可能并未进行治疗。我们仍没有一个很好的分子标志物或临床变量来建议我们应该如何做。当前，治疗决策主要基于肿瘤位置。如果肿瘤位置极低，可能需要考虑进行永久性结肠造口术。但我认为我们应该尽一切可能减少手术，而不必切除患者的直肠使他们有一个永久性造口。目前的研究热点是如何改进预后评分，以便我们能够更好地确定哪些患者需要这三种治疗方案。

 

 

NRG-GI002：在局部晚期直肠癌（LARC）中使用TNT治疗模式的II期临床试验平台——第一实验组初始结果，评估了在新辅助治疗中加入PARP抑制剂veliparib后的疗效和安全性。纳入研究的Ⅱ / Ⅲ期LARC患者具有下列任何一项：低位中肿瘤(cT3-4距肛门边缘≤5 cm，任何N)，肿瘤体积大(任何cT4或3 mm内直肠系膜筋膜3 mm内肿瘤)，存在高转移风险(cN2)，或无法实施保留括约肌手术。患者随机分配到新辅助FOLFOX（4个月）→同步放化疗+/- veliparib→8~12周后手术。主要研究终点：直肠癌新辅助（NAR）评分降低4分，次要研究终点：OS、DFS、毒性、pCR、Ccr、治疗完成、手术切缘阴性率和保留括约肌手术率。178例患者随机分组（88例对照组，90例veliparib组）。140例患者可评估NAR（72例对照组，68例 veliparib组）。主要研究终点：对照组NAR为12.6（95％CI：9.8~15.3），veliparib组为13.7（95％CI：10.2~17.2）。Pcr= 21.6％ vs. 33.8％（P=0.14）; cCR = 28.2％ vs. 33.3％（P=0.60）; SSS = 52.5％vs 59.3％（P=0.43）。 最常见的3/4级不良是腹泻和血细胞减少。

 

结论：作为TNT治疗的一部分，Veliparib加入放化疗是安全的，没有意外的短期毒性，但未能提高NAR评分。

 

 

背景：局部晚期直肠癌仍然是临床挑战，在过去的几十年中几乎没有改善。 尽管免疫疗法目前在微卫星稳定（MSS）结直肠癌中没有临床作用，但临床前模型表明放射疗法（RT）可以增强新抗原的表现，调节微环境，并通过使用检查点抑制剂来提高抗肿瘤活性的可能性。 除了使用抗PD-L1剂durvalumab（MEDI4736）的“机会窗口”研究设计确认该方法的安全性之外，该前瞻性II期试验将测试该假设。

 

研究方法：这项多中心II期试验目前正在招募正在接受标准NCCN指南的新辅助化放疗（CRT）的直肠癌患者（pts）。在CRT完成后3~7天内开始durvalumab（每2周一次750mg IV输注）治疗4次。手术必须在最终CRT剂量完成的8~12周内。与历史对照相比，主要终点是直肠癌新辅助治疗（NAR）评分的改善，目标是DFS相对风险降低20％，绝对OS改善3%~4％。次要终点包括OS、DFS、毒性、pCR，Ccr、治疗完成、阴性手术切缘、括约肌保留、Ⅳ期患者亚组的脱靶“远隔”效应、肿瘤浸润淋巴细胞的探索性评估、循环免疫学特征和反应的分子预测因子等。目前入组达到47例， 41例患者达到可手术。