编者按：在2019ASCO年会上，中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授主导的一项阿帕替尼联合口服依托泊苷后线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的开放标签、单臂II期研究作为壁报展示（摘要号1076），受到众多参会者的关注。《肿瘤瞭望》邀请袁芃教授介绍了本研究的主要发现和未来研究计划。
研究目的：探索疗效更好、毒性更低、用药更方便的方案
袁芃教授：按照分子分型乳腺癌可分为luminal型、HER-2(+)型和Basal-like型（三阴性），即HER-2阴性乳腺癌患者又分为luminal型和Basal-like型，HER-2阴性乳腺癌患者的发病率约为80%。在临床中，转移性HER2阴性乳腺癌缺乏有效的治疗手段，目前使用的大部分的化疗药物都是静脉给药，对患者的生活质量有一定影响。我们希望为这部分患者找到疗效更好、毒性更低、用药更方便和依从性更佳的治疗手段，比如口服化疗药治疗或靶向+口服化疗的联合治疗，这就是这项研究的设计初衷。
阿帕替尼是由中国自主研发的一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，既往开展的阿帕替尼单药治疗难治性晚期乳腺癌和三阴性乳腺癌的研究也取得不错的结果。抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，血管正常化后更多药物能进入肿瘤中，那么同时联合化疗药来抑制和破坏肿瘤细胞，这是否会进一步提高疗效？依托泊苷是一个可用于治疗乳腺癌的老化疗药，我们在之前的研究中发现，单药依托泊苷长时间给药在HER2阴性转移性乳腺癌中取得不错的疗效，而且口服给药更加方便。
综合阿帕替尼与口服依托泊苷以上特点，我们设计了阿帕替尼联合口服依托泊苷治疗HER2阴性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，探索该联合方案能否有一定的协同作用，能否达到更好的疗效，结果还是比较令人满意的。
研究发现：阿帕替尼+依托泊苷带来客观缓解且安全性可控
袁芃教授：这项研究计划入组30例经治HER2阴性转移性乳腺癌患者，这次报道了20例的研究结果。患者的中位年龄54岁，既往接受过蒽环类、紫杉烷类药物治疗，并接受至少一种化疗方案用于转移性疾病治疗，HR阳性患者至少使用过一种内分泌药物。阿帕替尼剂量设计为425mg/d或500mg/d，根据患者ECOG评分给患者选择初始剂量；依托泊苷口服，50mg/m2/d，d1-10，21天一周期。下面让我们来看一看具体的数据：
较好的抗肿瘤活性：无进展生存期（PFS）是本研究的主要终点，经过中位数11个月的随访，患者的中位PFS达到5.6个月（95% CI: 4.01~ 8.42）；在次要终点方面，中位总生存期（OS）达到了11.2个月（95% CI: 9.6~14.95）；PFS和OS的数据相比依托泊苷单药治疗有显著延长。客观缓解率（ORR）达20% ，疾病控制率（DCR）为70%。
安全性可控：最常见的3/4级治疗相关不良反应（AE）为高血压（30%）、蛋白尿（5%）和恶心（5%）；35%（7/20）的患者因不良事件减少剂量；所有不良事件均可恢复到2级以下。
这项研究中50%以上的患者已处于≥3线治疗，所以这项研究发现有可能为经多线治疗的转移性HER2阴性乳腺癌提供更多的选择。
这项研究为临床治疗带来的启示
袁芃教授：这项研究证实，阿帕替尼联合口服依托泊苷后线治疗HER2阴性转移性乳腺癌能够达到客观缓解且安全性可控，期待该研究在未来的随访中进一步证实该方案的疗效，使患者获益更多。
阿帕替尼可能引起高血压、蛋白尿和手足综合征等毒副反应，乳腺癌患者采用阿帕替尼治疗的大部分毒副作用经治疗后能够有效控制，依托泊苷可导致骨髓抑制等现象。当阿帕替尼与化疗药物联合使用时，应尽量避开化疗药物的毒副作用，在这项研究中，阿帕替尼和依托泊苷的不良反应基本没有出现交叉，安全性可控。
而且，阿帕替尼和依托泊苷均为口服药物，更加便利，适用于长期居家治疗或社区治疗的患者，能够节省医疗资源。
这项研究是一项小样本的单中心研究，在研究结束后，如果该方案最终获得较高的疗效和较好的依从性，未来我们将会开展更大规模的前瞻性、多中心随机分组研究，以期为这部分患者提供更多和更优的选择。
阿帕替尼用于乳腺癌的疗效和安全性值得进一步探索
袁芃教授：我国学者对抗血管生成疗法联合化疗的方案已经研究多年，阿帕替尼联合口服化疗给乳腺癌后线治疗带来很大希望。除了以上介绍的这项研究，我还主持开展了阿帕替尼联合口服长春瑞滨治疗HER2阴性晚期乳腺癌的II期研究，结果发现阿帕替尼加长春瑞滨的全口服治疗对一线治疗失败的晚期HER2阴性乳腺癌具有客观疗效，毒性可接受且易于控制，这项结果曾入围2018年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）。
除了联合化疗，我相信抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗HER2阴性转移性乳腺癌会有较好的前景，目前主要是和PD -(L)1抑制剂联合，二者在作用机制上有一定的协同作用，临床研究也取得了不错的结果。今年ASCO会议就报道了中国研究者的重要发现，这项评估抗PD-1抗体卡瑞丽珠单抗（SHR1210）联合阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究显示，该方案具有良好的临床活性和可控的安全性。
基于我们在阿帕替尼单药、以及阿帕替尼联合化疗或PD-1等药物研究的发现，我认为阿帕替尼用于晚期乳腺癌的疗效和安全性值得进一步探索。
专家简介
袁芃 教授
国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副秘书长
北京乳腺病防治学会国际医疗专业委员会 主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会 常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
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