编者按：第20届世界肺癌大会(WCLC)正在如火如荼进行中，《肿瘤瞭望》邀请宋勇教授对一项口头汇报结果(摘要编号：OA08.06: Reciprocal change in glucose metabolism of cancer and immune cells mediated by different glut predicts immunotherapy response)进行点评。

 

 

 

来自韩国首尔国立大学医院的K.J. Na等研究团队通过大热的单细胞测序等手段发现了参与糖代谢相关的葡萄糖转运体（GLUT）可以预测免疫治疗反应。联合Immunoscore免疫评分衡量肿瘤的免疫细胞浸润情况，定义GLUT3/GLUT1的比值（GLUTratio）作为肿瘤免疫微环境中一种新型生物标志物。

 

背景：肿瘤以有氧糖酵解为代表的肿瘤代谢在肿瘤微环境（TME）中动态变化，实现免疫逃逸。然而，对肿瘤和免疫细胞葡萄糖代谢的体内特性知之甚少，其临床意义尚不清楚。作者利用组织RNA-seq、正电子发射断层扫描（PET）和单细胞RNA-seq数据，对TME的肿瘤代谢和免疫特性进行了综合分析。

 

方法：收集包括RNA-seq和18F-脱氧葡萄糖（FDG）PET结果（n = 63）的肺鳞状细胞癌（LUSC）样本，以观察体内葡萄糖代谢，与葡萄糖代谢相关的基因表达水平和免疫细胞富集情况的关联。从组织RNA-seq数据估计TME（ImmuneScore）的总体富集分数。通过来自肺癌患者的单细胞RNA-seq分析TME的每种细胞组分的基因表达水平。观察免疫治疗患者葡萄糖转运蛋白（GLUT）的表达，探讨GLUT是否能预测免疫治疗反应。

 

结果：单细胞RNA-seq显示GLUT1主要在肿瘤细胞中表达，而GLUT3主要在TME中的髓样细胞中发现。 ImmuneScore显示与GLUT1呈负相关（r = -0.70，p <0.01），与LUSC样本中的GLUT3呈正相关（r = 0.39，p <0.01），并在TCGA队列中得到验证（r = -0.44，p GLUT1 <0.01; r = 0.26，GLUT3的p <0.01）。通过ImmuneScore将LUSC样品分成两个不同的组（免疫-丰富组和免疫-贫乏组）。在免疫-贫乏组中，FDG摄取与GLUT1呈正相关（r = 0.27，p = 0.04），而与GLUT3无相关性。在免疫-丰富组中，FDG摄取与GLUT3呈正相关（r = 0.78，p = 0.01），而与GLUT1无相关性。 ImmuneScore与免疫-贫乏组中的FDG摄取呈负相关，而免疫-丰富组则呈正相关。

 

我们将GLUT3-GLUT1比率（GLUTratio）定义为代表TME中免疫状态的代谢生物标志物。高GLUTratio表明免疫细胞中代谢活性增加和TME中癌细胞的代谢活性降低。对于接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者，GLUTratio在应答者中明显高于无应答者（p = 0.03）。

 

结论：研究结果提示不同GLUT可以介导TME内肿瘤和免疫细胞之间葡萄糖代谢的相互变化。 一种新的基于葡萄糖代谢的生物标志物GLUTratio可以反映TME中免疫和肿瘤细胞的相互代谢活动。

 

 

点评人：李欣颖，吕镗烽，宋勇

 

单位：东部战区总医院呼吸与危重症医学科（南京 210002）

 

大部分炎症疾病均有葡萄糖代谢升高的特点，而在肿瘤微环境中有氧糖酵解能够促进肿瘤细胞实现免疫逃逸。既往有研究关注PET-CT中FDG的摄取可以作为肿瘤患者接受免疫治疗的疗效生物标志物，但几乎没有研究关注糖代谢过程中不同通路与肿瘤免疫治疗的具体关系。单细胞测序是目前从事免疫研究领域最为新潮时髦的方式。不同颜色的聚类分析图能清楚地描述鉴定到的不同细胞亚群以及特异性表达的表面分子。这项研究使用单细胞测序才能快速锁定研究位于肿瘤细胞上的GLUT1和位于免疫细胞表面的GLUT3。因此，才能顺理成章地讨论这两者的表达情况与FDG摄取量的相关性。

 

反应肿瘤免疫治疗疗效的生物标志物（biomarker）的选择一直是免疫治疗中最引人注目的话题。合适的生物标志物能够筛选出获益于免疫治疗的人群，为进一步探索肿瘤免疫微环境奠定基础，但目前公认的几个指标并不能完美预测疗效。虽然依据今年NCCN指南的建议，在晚期初治的NSCLC除了进行基因检测（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，PD-L1检测推荐力度从2A级升至1级，但无法解释部分PD-L1低表达或阴性的患者受益于免疫检查点抑制剂治疗。肿瘤突变负荷（TMB）作为另一个备受瞩目的生物标志物，已有多项大型临床研究论证TMB高与良好的临床疗效的相关性。今年已经公布的MYSTIC研究亚组结果中，强调了PD-L1和TMB是转移性NSCLC免疫疗效的独立预测因子，均能指导患者后续治疗。这也是验证预测免疫疗效方面未来的发展趋势——多种生物标志物的联合检测，比如PD-L1的表达与体现肿瘤新抗原的TMB相结合。但除此之外，肿瘤微环境中肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、IFN-γ等一些细胞和分子、DNA损伤修复通路（DDR）、肠道微生态等均能预测肺癌免疫治疗的疗效。

 

自从问世之后，免疫评分（Immunoscore）就是肿瘤免疫微环境领域的各项研究中的“宠儿”。基于肿瘤核心和侵袭边缘不同部位的淋巴细胞亚群的密度进行分级打分，其实还是关注肿瘤区域淋巴细胞的浸润情况来决定患者的预后。但目前没有关于肺癌免疫治疗完整详细的ImmunoScore的评分规范和标准。该研究通过测序的方式获取ImmunoScore，并据此分组进行分析也与肿瘤免疫中“冷-热肿瘤”概念相吻合。而最后创新性提出GLUT3/GLUT1比率（GLUTratio）将代谢与免疫治疗结合起来，定量和准确地评估了免疫细胞和肿瘤细胞的不同代谢情况对免疫治疗反应的影响。关于GLUTratio作为生物标志物在肿瘤免疫治疗中的应用价值，仍需进一步探索和积累循证医学证据。

 

专家简介

 

宋勇教授

 

东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌中心主任、南京大学呼吸病学研究所所长

中央军委保健委员会会诊专家

南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师

解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员

中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）

江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长

南京医学会呼吸分会主任委员

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

《Translational Lung Cancer Research》杂志（PubMed、SCI收录)主编，《中华医学杂志》编委，《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等。

 

吕镗烽教授

 

副主任医师，副教授，硕士生导师

东部战区总医院呼吸科副主任

CSCO临床数据专业委员会委员

中国肺癌防治联盟全程管理委员会委员

江苏省康复医学会呼吸康复委员会委员

江苏省医学会呼吸分会肺癌学组秘书

江苏省医学会呼吸分会青年委员

TLCR杂志副主编，肿瘤学年鉴（中文版）秘书

 

李欣颖

 

南京大学临床医学博士（在读） 导师：宋勇