小细胞肺癌约占整个肺癌比例的13-17%，其5年生存率仅有7%，约2/3的患者在诊断时为广泛期。依托泊苷联合顺铂/卡铂(EP/EC)是标准一线治疗，但患者的总生存期(OS)仅有10个月左右。Durvalumab是一款人源化IgG1单克隆抗体，前期的临床研究显示，Durvalumab联合CTLA-4抑制剂——Tremelimumab在广泛期SCLC中有临床活性且安全性良好。CASPIAN研究旨在评估EC/EP方案联合单免疫(Durvalumab)或双免疫(Durvalumab + Tremelimumab)治疗在广泛期SCLC中的疗效及安全性。本文仅汇报单纯化疗组与单纯联合Durvalumab治疗的疗效及安全性数据。

 

研究方法

 

这是一项随机、III期、开放标签设计的临床研究，共纳入涵盖欧洲、亚洲、北美和南美23个国家共计209个医疗中心。所有入组患者均为细胞学或病理学确诊的广泛期、初治SCLC患者。研究允许稳定性脑转移及无症状脑转移患者入组。但既往接受过胸部放疗、存在活动性自身免疫系统疾病的患者不能入组。符合入组标准的患者按照1:1:1的比例进行随机分组，接受单化疗、单免疫或双免疫治疗。

 

图1 研究方案

 

主要分层因素是铂类药物的种类(顺铂或卡铂)。依托泊苷的治疗剂量是80-100 mg/m2(第1-3天给药，每21天一个周期)，联合卡铂(AUC=5-6)或顺铂(75-80 mg/m2)；Durvalumab的剂量为1500 mg，每3周一次；Tremelimumab的剂量为75 mg/m2，每3周一次。免疫治疗组患者至多接受4周期化疗，然后进行Durvalumab每4周一次的维持治疗，单纯化疗组可给予最多6周期化疗并根据患者实际情况决定是否联合局部放射治疗。

 

患者需接受连续治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或撤销知情同意书。患者进展后，若研究者认为患者可以继续从治疗中获益，则允许继续原方案治疗。本研究不允许交叉。前12周每6周进行一次疗效评估，而后每8周进行一次评估直至疾病进展。研究的主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、18个月的OS率及6个月和12个月的PFS率。

 

 

从2017年3月27日至2018年3月29日，共筛查972例患者，805例患者进行随机化。单纯化疗组(A组)、联合单免疫治疗(B组)和联合双免疫治疗组(C组)分别有269例、268例和268例患者入组(图1)。在计划的首次OS中期分析时，独立数据监督委员会认为A组和B组已经达到了预设的统计学阈值(0.0178)，但C组尚未达到预设的统计学意义，需要进一步随访。

 

A组和B组的基线特征均衡可比，两组脑转移患者的比例均为10%。每组均有3例患者随机化以后未接受任何治疗，接受治疗的531例患者中，分别有78%和25%接受卡铂和顺铂，Durvalumab的中位治疗周期数为7，其中24%的患者接受了至少12周期Durvalumab治疗。A、B两组分别有85%和87%的患者接受了4周期EP/EC方案化疗，其中A组有57%的患者接受了6周期EP/EC方案化疗。数据截止时(2019年3月11日)，A、B两组分别有0例和43例患者继续接受原方案治疗，并分别有44%和42%的患者接受了后续治疗。数据分析时，A、B两组分别有67%和58%的患者出现了死亡事件。

 

联合Durvalumab组的OS为13.0个月(95% CI: 11.5-14.8个月)，单纯化疗组的OS为10.3个月(95% CI: 9.3-11.2个月)，差异具有统计学意义(HR=0.73， 95% CI: 0.59-0.91， P=0.0047)，；12个月的OS率分别为54%(95% CI: 47.4-59.5%)和40%(95% CI: 33.7-45.8%)，预设的18个月OS率为34%(95% CI: 26.9-41.0%)和25%(95% CI: 18.4-31.6%)(图2)。

 

图2 两组的OS结果

 

各亚组分析中，均显示了支持联合免疫治疗的结果(图3)。

 

图3 各个亚组均显示了一致的生存获益

 

两组分别有87%和84%的患者出现了疾病进展或死亡。联合免疫治疗组的PFS为5.1个月(95% CI: 4.7-6.2个月)，单纯化疗组的PFS为5.4个月(95% CI: 4.8-6.2个月)，两组6个月的PFS率分别为45%(95% CI: 39.3-51.3%)和46%(95% CI: 39.3-51.7%)，12个月的PFS率分别为18%(95% CI: 13.1-22.5%)和5%(95% CI: 2.4-8.0%)(图4)。

 

图4 两组的PFS

 

A组和B组的ORR分别为58%和68%，分别有1%和2%的患者疗效评估为CR(图5)。

 

图5 两组的肿瘤反应率

 

联合Durvalumab并未显著增加不良反应。两组3度及以上不良反应发生率均为62%，最常见不良反应为中性粒细胞减少和贫血，两组均有9%的患者因不良反应导致治疗终止。A、B两组分别有6%和5%的患者因不良事件导致死亡。免疫相关的不良事件(imAEs)发生率，两组分别为20%和3%，其中3度及以上imAEs的发生率分别为5%和＜1%，其中最常见的imAEs是甲减。

 

 

IMpower 133和CASPIAN研究可以说奠定了一线免疫治疗在广泛期SCLC中的地位，为小细胞肺癌一线治疗带来了实质性的突破和进展，但稍显遗憾的是，小细胞肺癌仍然展示了其肺癌治疗领域的“杠把子气质”，患者疗效的提高十分有限。CASPIAN研究有两点需要稍微注意：

 

①首先，在进行亚组分析的时候，研究并未根据PD-L1表达水平或TMB水平进行进一步分组，因此不同PD-L1表达水平或TMB水平的患者接受免疫治疗的疗效是否有差异尚不得而知；

 

②研究的主要终点OS达到了统计学差异，但次要终点PFS却没有统计学差异，两者不能互相印证，一方面是因为免疫治疗的滞后效应导致的，但另一方面也可能是两组后线，尤其是二线治疗的差异导致的。尽管研究者给出了两组接受后续治疗的比例是相似的，但具体药物的类型、剂量、治疗强度等信息却并未给出，因此进一步提供PFS2的结果可能会为数据的解读提供更多的帮助。

 

有趣的是，在这项研究中，两组在前6个月的曲线紧紧交织在一起，没有任何分开的趋势，而广泛期SCLC接受单纯化疗的PFS也在6个月左右，这是否意味着患者是从免疫的维持治疗中获益，而不是从初始的加强治疗中获益？小编认为，尽管免疫检查点抑制剂的加入为SCLC带来生存提高的绝对值并不令人印象深刻，但这或许也是小细胞肺癌治疗进展的特点——缓慢前进，终见曙光。

 

参考文献：

Paz-Ares L，Dvorkin M，Chen Y et al.Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised， controlled， open-label， phase 3trial.Lancet.2019 Oct 4.pii: S0140-6736(19)32222-6.doi:10.1016/S0140-6736(19)32222-6.

 

文献地址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673619322226?via%3Dihub