《肿瘤瞭望》：一年一度的ASH如约而至，您认为今年淋巴瘤领域的主要热点问题可能有哪些？

 

邱录贵教授：近年来，淋巴瘤在ASH会议上越来越受到人们的关注，这是由于淋巴瘤在分子发病机制及新药研发方面取得了显著的进展，在整个血液肿瘤领域研究中处于领先的地位。对于2019年ASH会议而言，以下几个方面将成为热点：①在基础研究方面，淋巴瘤的分子发病机制仍是重点，二代基因测序（尤其是单细胞测序）有可能探索出更多淋巴瘤发病的新机制及相关基因。此外，肿瘤微环境也是淋巴瘤研究的热点方向，而单细胞测序在监测淋巴瘤肿瘤微环境的动态变化中也发挥着越来越重要的作用。②在诊断方面，淋巴瘤的诊断将更强调精准性，预后因素及治疗反应预测相关的生物标志物（biomarkers）将成为探索的重点。③治疗上的热点主要有以下：1）B细胞信号通路上的小分子抑制剂仍是淋巴瘤治疗研究的热点，比较成熟的有BTK抑制剂（如伊布替尼），除外第一代BTK抑制剂，更多的新型BTK抑制剂正在不断涌现。今年ASH将公布两项阿卡替尼在慢淋（CLL）治疗中的3期临床试验结果，而我国自主研发的BTK抑制剂也获得了ASH的关注。2）PI3Kδ抑制剂也是淋巴瘤治疗上的热点之一，新型的PI3Kδ抑制剂较之于第一代PI3Kδ抑制剂具有更高的选择性，脱靶率低，故安全性更佳。3）在T细胞淋巴瘤治疗上，HDAC抑制剂（HDACi）联合去甲基化药物在T细胞淋巴瘤治疗上取得更好的疗效。4）CAR-T细胞治疗毫无疑问是淋巴瘤治疗的焦点之一（尤其在B细胞淋巴瘤中），今年ASH会议上将有多项中国的CAR-T研究入选。

 

《肿瘤瞭望》：在本次ASH会议上，中国医学科学院血液病研究所有哪些CAR-T研究入选？

 

邱录贵教授：CAR-T是我们淋巴瘤中心研究的重点方向之一，在2019年ASH大会上我们淋巴瘤中心共有两项CAR-T研究入选。其中一项为自体干细胞移植（ASCT）衔接CD19 CAR-T治疗难治性大B细胞淋巴瘤患者，该研究中的大部分患者获得了完全缓解，这是非常良好的结果。此外，另外一项研究显示，对于乙肝病毒阳性的淋巴瘤患者而言，在规范化抗病毒预防的前提下应用CAR-T治疗是安全有效的。因此对于乙肝病毒阳性的特殊淋巴瘤患者，CAR-T治疗的安全性应进一步重视和在研究中探索及证实。

 

《肿瘤瞭望》：请您介绍一下中国医学科学院血液病研究所的CAR-T研究历史？目前在研的CAR-T项目有哪些？

 

邱录贵教授：事实上，我们所院的CAR-T研究历史与单克隆抗体的研发历程密切相关，在20世纪80年代中期，血研所便开启了单克隆抗体的研发之路，研发出了200多个以“HI系列”命名的单克隆抗体的细胞株，其中67个细胞株在国际上获得了“CD”命名。值得指出的是，美国BD公司的很多单克隆细胞株来源于我们所院，其中就包括了CD19的细胞株（即以HI 19命名的细胞株）。随后，在21世纪初期我们通过与国际合作研发了CD19、CD20及双靶点的单链抗体。在2010年左右，我们所院王建祥教授团队利用CD19单链抗体进一步研发出类似于CAR-T的产品（结构有所不同），并在此基础上进行改良，在2013年研发出具有“独有知识产权和专利”的CD19 CAR-T，这也是国内目前极少数的利用自主研发的CD19抗体形成的CAR-T，经过一系列的临床试验显示出了良好的疗效及安全性——在急性淋巴细胞白血病（ALL）及B细胞淋巴瘤中的疗效及安全性与国外在研的CAR-T类似。CAR-T在研项目方面，我们所院正致力于研发其他靶点的CAR-T。例如，针对于髓系白血病的CD33 及CD123的CAR-T、针对于B细胞白血病/淋巴瘤的CD20和CD22 CAR-T等产品均在积极研发中，希望会带来更多更好的CAR-T产品，并转化用于临床治疗。

 

《肿瘤瞭望》：CAR-T在乙肝病毒携带患者中的治疗机会及风险有哪些？

 

邹德慧教授：中国目前仍是一个乙肝大国，既往的治疗结果及经验显示，对于乙肝病毒携带的淋巴瘤患者而言，免疫抑制治疗存在乙肝病毒再激活的风险，尤其是以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案风险较高；但通过动态监测+抗病毒预防治疗后显著降低了病毒再激活风险。类似于利妥昔单抗治疗，CAR-T在B细胞白血病/淋巴瘤中的治疗靶点主要集中于CD19、CD20及CD22，其治疗将导致B细胞的长时间缺乏或明显减少，故对于乙肝病毒携带的淋巴瘤患者，CAR-T治疗的安全性应给予高度的关注和重视。

 

在此之前，美国MD Anderson 癌症中心在BLOOD杂志上发表了一项研究，共包括2例乙肝病毒携带患者，分别为表面抗原（HBsAg）及核心抗体（HBcAb）阳性，其中HBsAg阳性的患者在CAR-T治疗13个月后停用恩替卡韦，导致乙肝病毒DNA的拷贝数增加，但再次应用恩替卡韦后乙肝病毒复制得到控制；另1例HBcAb阳性的患者，在抗病毒前提下的CAR-T治疗并未引起病毒的再激活。此外，周剑峰教授团队报道了1例case report，即1例接受了26个月抗病毒预防治疗的患者，在序贯输注CD19及CD22 CAR-T治疗后发生了严重的乙肝病毒的再激活。

 

本次ASH会议上，我们团队开展的一项研究共纳入17例B细胞淋巴瘤患者，其中6例为HBsAg阳性，11例为HBcAb阳性。其中，对6例HBsAg阳性的患者给予恩替卡韦抗病毒预防治疗，另外11例HBcAb患者中有5例接受恩替卡韦预防治疗，6例未接受抗病毒治疗。中位随访10个月，结果显示，CAR-T治疗后所有患者均未发生乙肝病毒的再激活。值得指出的是，在停用恩替卡韦治疗的患者当中也没有病毒再激活的发生。因此，这项研究的结果显示，对于乙肝病毒携带的淋巴瘤患者而言，在规范化抗病毒预防治疗前提下的CAR-T治疗是安全可控的。此外，HBcAb阳性的患者是否必要接受规范化抗病毒预防治疗目前仍存在争议，需要进一步研究。

 

《肿瘤瞭望》：自体干细胞移植在CAR-T治疗中的价值及未来方向？

 

邹德慧教授：CAR-T在难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗中虽然取得了长足的进步，但其完全缓解率（CR）及长期生存率仍偏低。然而，在CAR-T治疗达CR/PR后桥接ASCT也存在一个问题，即大剂量的预处理方案可能会清除患者体内的CAR-T细胞，因此也并不推荐此方案。

 

基于此，我们考虑将CAR-T与ASCT更好地结合起来，并非序贯治疗，而是在短时间内将此两种治疗衔接起来。其理论基础在于：ASCT前大剂量的预处理化疗不仅可降低肿瘤负荷和清除淋巴细胞，也可消减负性调控、免疫抑制的肿瘤微环境，从而促进CAR-T细胞的植入，减少T细胞的耗竭；同时在HSCT后的造血重建过程中运用CAR-T细胞可以更好地消减移植后残留的病变，从而降低复发率。。

 

2016年City of hope医院联合MD Anderson癌症中心等进行了相关研究，其结果显示ASCT与CAR-T的衔接治疗可改善患者的疗效。此外，美国Sloan Kettering癌症中心的研究却显示此方案并无显著的疗效改善，但这可能与CAR-T细胞输注量较大进而导致较严重的CRS和CRES存在相关性。

 

2017年底，我们中心开展了ASCT衔接CAR-T治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的相关研究，在0天时回输自体造血干细胞，而在+2至+4天期间回输CAR-T细胞，目前已完成8例患者的治疗，初步结果显示：①此方案的安全性良好，较之于单独CAR-T或ASCT治疗，其毒副作用无显著增加。无治疗相关死亡（TRM）发生。输注CAR-T细胞后，所有患者均发生了1级细胞因子释放综合征（CRS），其中3例患者接受了托珠单抗治疗，没有患者因CRS接受糖皮质激素治疗。仅1例患者（patient 1）发生了4级CAR-T细胞相关性脑病综合征（CRES），表现为全身性癫痫，接受大剂量糖皮质激素治疗后得到控制。中位中性粒细胞、血小板植入时间分别为10.5天、12.5天。②目前随访超过3个月的7例患者，其中6例获得完全缓解（CR，85.7%）。中位随访时间7个月，有5例仍处于持续缓解状态，其中最长的1例持续缓解了22个月。该研究初步显示了ASCT与CAR-T衔接治疗良好的的安全性和有效性。

 

《肿瘤瞭望》：CAR-T治疗在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的现状及未来如何？

 

邱录贵教授：近年来，CAR-T治疗在NHL等领域取得了长足的进步，但总体上仍为一种实验性治疗手段，更多地应用于复发/难治性NHL患者的治疗。此外，CAR-T细胞是一种个体化的产品，尽管美国已经有2种CAR-T细胞产品上市了，但其生产规模及昂贵的价格在很大程度上限制了其临床应用。在安全性方面， 临床医生对于CAR-T治疗相关的毒副作用认识不断加深，且处理流程也更加标准化，因此CAR-T治疗的相关死亡率得到了极好的控制。

 

CAR-T作为一种最有效的细胞免疫治疗手段，在NHL等领域中的治疗前景是非常广阔的，目前亟待解决的问题主要有以下: ①应开发出更多CAR-T治疗的靶点。目前针对B细胞淋巴瘤的靶点有CD19、CD20和CD22，这些CAR-T可联合或序贯应用，从而减少脱靶效应导致的复发及难治。②应尽可能降低CAR-T生产成本和缩短等待时间，使得更多患者及时获得CAR-T治疗的机会。③改良CAR-T的结构（例如“开关”设计等），使CAR-T细胞的活性更强、在体内存留时间延长。④CAR-T与其他治疗方案的联合也是未来的研究方向，例如CAR-T联合ASCT治疗淋巴瘤，CAR-T联合伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）等，在降低肿瘤负荷的同时提升CAR-T疗效。