LBA1-晚期尿路上皮癌（UC）铂类一线（1L）化疗后维持性阿维鲁单抗+最佳支持治疗（BSC）与单独BSC比较

Ⅲ期试验JAVELIN Bladder 100的中期分析

 

背景：铂类化疗是治疗晚期尿路上皮癌的有效一线方案；然而，由于化疗耐药，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）通常较短。这项随机3期试验（JAVELIN Bladder 100；NCT 02603432）评估了阿维鲁单抗（抗PD-L1）作为晚期UC患者在1L铂类化疗缓解或病情稳定后的维持治疗。

 

方法：研究入组的局部晚期或转移性不可切除尿路上皮癌，经吉西他滨+顺铂或卡铂治疗4-6个周期后无疾病进展患者，按照1:1随机接受阿维鲁单抗（每2周静注10 mg/kg）+最佳支持治疗（BSC）或单独BSC，按1L化疗的最佳反应（完全/部分反应vs疾病稳定）和启动1L化疗时内脏转移情况（内脏疾病vs非内脏疾病）进行分层。主要终点为所有随机化患者和PD-L1+肿瘤患者（Ventana SP263分析）的OS。次要终点包括PFS、客观反应和安全性。

 

结果：研究共入组了700例患者（阿维鲁单抗+BSC组和单独BSC组各350例），分别随访了19.6个月和19.2个月。总体来说，358例（51%）患者存在PD-L1+肿瘤。相较于单独BSC，阿维鲁单抗+BSC维持治疗可显著延长患者OS（21.4 vs 14.3个月；HR 0.69；95%CI 0.56~0.86；单侧P=0.0005）。PD-L1+肿瘤患者的OS也可显著获益（NR vs 17.1个月；HR 0.56；95%CI 0.40~0.79；单侧P=0.0003）；中位OS分别为未达到和17.1个月。在所有预定的亚组中也观察到OS获益。基于阿维鲁单抗+BSC与单独BSC的盲法独立中心复查，所有随机患者的PFS HR为0.62（95%CI 0.52~0.75），PD-L1+肿瘤患者为0.56（95%CI 0.43~0.73）。在阿维鲁单抗+BSC（n=344）和单独BSC（n=345）的治疗组患者中，任何级别的不良事件（AEs）发生率分别为98.0% 、77.7%和47.4% 、25.2%，且最常见的3级不良事件为尿路感染（4.4% vs 2.6%）、贫血（3.8 vs 2.9%）、血尿（1.7% vs 1.4%），疲劳（1.7% vs 0.6%）和背痛（1.2% vs 2.3%）。

 

结论：JAVELIN Bladder 100研究达到其主要终点，显示在总体患者和PD-L1+肿瘤患者中，在最佳支持治疗基础上，联合阿维鲁单抗一线维持治疗可显著延长晚期尿路上皮癌患者OS，且在所有预定的亚组中都可以看到疗效获益，阿维鲁单抗的安全性与既往单药治疗研究一致。

 

LBA2-系统治疗+早期局部治疗对比单独系统治疗在初诊IV期乳腺癌的随机III期试验

ECOG-ACRIN研究组的试验（E2108）

 

背景：约6%的新诊断乳腺癌患者为IV期疾病，并且有完整的原发肿瘤（IPT）。根据回顾性分析，IPT的局部区域治疗（LRT）被假设能提高生存率，但随机试验提供了相互矛盾的数据。我们现在报告3期试验E2108的结果，在评价在初始全身治疗基础上给予原发肿瘤局部治疗的价值。

 

方法：对有IV期原发肿瘤患者进行登记，根据患者和肿瘤特点采用最佳系统治疗（OST）进行治疗；将OST后4-8个月内没有进展的患者随机分至LRT组或无LRT组。主要终点为总生存（OS），以局部区域疾病控制为次要终点。采用分层对数秩和Cox比例风险模型比较治疗组间OS。估计局部区域复发/进展的累积发生率。研究预设目标为3年OS率从OST组的30%提高至OST+LRT组的49.3%（95%效力，单侧α为0.05），预计需达到152例死亡事件；数据监测委员会建议在80%的完整信息后发布数据。

 

结果：390例患者于2011年8月2日至2015年7月23日注册，并接受OST。其中256名符合条件的患者被随机分为单独OST（N=131）或OST+LRT（N=125），中位随访59个月（范围：0-91），共有121例死亡事件，43例局部进展事件。OS（OST+LRT组3年OS率为68.4%，单独OST组为67.9%，分层对数秩P=0.63，HR=1.09，90%CI 0.80~1.49）或PFS（P=0.40）均无显著性差异。单独OST组的局部区域复发/进展显著高于对照组（3年复发率为25.6% vs 10.2%，P=0.003）。在随机化后18个月（60%完成，Wilcoxon秩和检验P=0.01），由FACT-B试验结果指数测量的OST+LRT组的健康相关生活质量（HRQOL）明显低于单独OST组，但在6个月（74%完成）或30个月（56%完成）的时间点没有观察到差异。

 

结论：早期局部治疗不能提高复发转移性IPT乳腺癌患者的生存率。虽然在没有LRT的情况下局部疾病进展的风险高出2.5倍，但原发肿瘤的LRT并没有导致HRQOL的改善。

 

LBA3-卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）对比硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）一线治疗新诊断多发性骨髓瘤

ENDURANCE（E1A11）Ⅲ期试验结果

 

 

背景：硼替佐米（btz）+来那度胺（len）+地塞米松（dex）（VRd）是新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的标准一线治疗方法。下一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米（cfz）联合len-dex（KRd）在II期试验中显示出更高的疗效。这项随机III期试验旨在对比KRd与VRd是否能进一步改善NDMM患者PFS，以及len维持治疗2年是否可以改善患者OS（待数据成熟后分析）。

 

方法：NDMM患者按照1:1随机接受VRd或KRd治疗36周，然后进行第二次随机（1:1）至不确定组和两年len维持治疗组。入组患者无del17p、t（14；16）、t（14；20）、浆细胞白血病或高危GEP70。VRd组在第1、4、8和11天（第9-12周为第1、8天）给予btz 1.3 mg/m2，在第1-14天给予len 25 mg，在第1、2、4、5、8、9、11、12天给予dex 40 mg，每3周一个疗程，共12疗程；KRd组在1、2、8、9、15、16天给予cfz 36 mg/m2，第1-21天len 25 mg/天，dex 40 mg/周，每4周一个疗程，共9疗程。研究主要预设终点是检测在80%效力单侧2.5%α和399例PFS事件（无论是否进行干预治疗，进展或死亡）下HR为0.75。

 

结果：研究一共入组了1087例患者（VRd=542，KRd=545）。中位年龄为65岁。治疗、疗效和毒性数据见下表。在3个计划中期分析中的第二个分析中，PFS HR=1.04（95%CI，0.8-1.3，P=0.74），无显著差异。VRd组和KRd组患者中位PFS分别为34.4个月和34.6个月，年龄（<65岁或≥65岁）、有无t（4；14）或ISS分期等亚组均无差异。三年OS（95%CI）相似，VRd组和KRd组患者分别为84%（80-88）和86%（82-89）。

 

 

结论：在这项3期随机试验中，KRd与VRd相比在NDMM中没有改善PFS。KRd组的心肺和肾毒性发生率明显高于VRd组，而神经病变发生率明显高于VRd组。VRd仍然是标准和中等风险NDMM的标准三重诱导方案，并且是4药联合方案的主干。

 

LBA4-帕博利珠单抗对比化疗治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌

Ⅲ期KEYNOTE-177研究

 

 

背景：KEYNOTE-177（NCT02563002）是一项评估帕博利珠单抗对比标准化疗±贝伐单抗或西妥昔单抗一线治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期随机开放标签研究。本研究报告最终的PFS分析结果。

 

方法：共307例经当地确诊且ECOG PS评分为0或1的MSI-H/dMMR mCRC患者被随机分配接受如下一线治疗：帕博利珠单抗 200 mg Q3W至2年，或者研究者选择的治疗方案mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机化入组之前选择化疗方案）。治疗持续直至疾病进展、发生不可接受的毒性、患者/研究者决定退出研究，或者完成35周期的治疗（仅限于帕博利珠单抗）。接受化疗的患者在确定疾病进展后可转换到帕博利珠单抗治疗直至35个周期。主要终点为PFS（RECIST v1.1， 中心评审) 和OS，关键的次要终点包括ORR（RECIST v1.1，中心评审）和安全性。该中期分析的截止日期为2020年2月19日。该研究将继续进行，且对OS的评估无变化。

 

结果：在数据截止时，153例患者被随机分入帕博利珠单抗组，154例被分入化疗组。研究的中位随访时间在帕博利珠单抗组为28.4个月（范围：0.2~24.3），化疗组为27.2个月（0.8~46.6）。PFS方面，帕博利珠单抗组优于化疗组（中位数：16.5个月 vs. 8.2个月；HR=0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）。12个月和24个月的PFS率在帕博利珠单抗组分别为55.3%和48.3%，化疗组分别为37.3%和18.6%。确认的客观缓解率（ORR）二组分别为43.8%和33.1%；帕博利珠单抗组和化疗组的中位 DoR分别为未到达（2.3+~41.4+）和 10.6个月（2.8 ~37.5+） 。3~5级治疗相关的不良事件率在帕博利珠单抗组和化疗组分别为22%和66%。化疗组有1例患者因治疗相关的不良事件而死亡。

 

结论：作为MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗，与化疗相比，帕博利珠单抗可提供有临床意义和统计学意义的PFS的改善，且观察到的治疗相当不良事件更少，应该成为这些患者的新的治疗标准。

 

LBA5-ADAURA

奥希替尼辅助治疗用于接受肿瘤完全切除的IB-IIIA 期EGFR m非小细胞肺癌患者

 

背景：奥希替尼（Osimertinib）是一种具有CNS活性的第3代EGFR-TKI，与第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）比较，在初治表皮生长因子受体突变（EGFRm）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中具有更好的疗效。NSCLC患者中30%处于早期(I-IIIA期)，手术是主要的治疗方法。辅助化疗是II-III期患者和IB期选择患者的术后标准治疗。然而，这部分患者的复发率很高，需要其他治疗方法。ADAURA研究（NCT02511106）是一项随机、双盲、全球性、安慰剂对照的III期临床试验，在IB/II/IIIA期EGFRm NSCLC且经完整肿瘤切除和术后化疗（如适用）的患者中评估奥希替尼和安慰剂的疗效和安全性。根据独立数据监测委员会的建议，考虑到疗效，该试验早期不采用盲法，此次报告一个计划外的中期分析。

 

方法：该研究要求的入组标准为患者年龄≥18岁（日本/中国台湾：≥20岁），WHO PS 0 /1，组织学确诊为原发性非鳞状非小细胞肺癌，疾病分期为IB/II/IIIA，携带EGFR基因阳性突变（ex19del/L858R），手术完全切除原发性NSCLC，患者已从手术中完全恢复，术后允许化疗。患者1:1随机分配接受3年奥希替尼（80 mg，每日口服一次）或安慰剂治疗，按疾病分期（IB/II/IIIA）、突变类型（ex19del/L858R）和种族（亚洲/非亚洲）进行分层。主要终点：II-IIIA期患者的无病生存期（DFS）。次要终点：总生存期（OS）和安全性。数据截止（DCO）日期为2020年1月17日。

 

结果：全球招募的682名患者随机分配到奥希替尼组（n=339）和安慰剂组（n=343）。两组患者的基线特征均衡: IB期31%/31%，II/IIIA期69%/69%，女性68%/72%，ex19del突变55%/56%，L858R突变45%/44%。在II-IIIA期患者中，DFS的危险比（HR）为0.17（95% CI 0.12~0.23），P<0.0001（156/470事件），2年DFS在奥希替尼组为90%，安慰剂组为44%。在总体人群中，DFS的HR为0.21（0.16~0.28），P< 0.0001（196/682事件），2年DFS在奥希替尼组和安慰剂组分别为89%和53%。OS尚不成熟（4%成熟度）。数据截止时29例患者死亡（治疗组9例，安慰剂组20例）。奥希替尼的安全性与已知情况一致。

 

结论：奥希替尼第一个在全球性试验中，使肿瘤完全切除和辅助化疗（如适用）的IB/II/IIIA EGFRm NSCLC患者获得有统计学意义和临床意义DFS改善的靶向药物。奥希替尼辅助治疗为这些患者提供了一种新的有效治疗策略。