Sotorasib联合铂双药化疗治疗KRAS G12C突变的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性尚未研究。SCARLET是一项单臂II期研究中，纳入了未进行化疗的KRAS G12C突变的晚期非鳞NSCLC患者。受试者接受Sotorasib（960mg， QD）加卡铂(AUC 5)/培美曲塞（500mg/m2）治疗4个周期，随后使用Sotorasib+培美曲塞直到疾病进展。主要终点是经盲法独立中心审查(BICR)确认的总体缓解率(ORR)。次要终点是疾病控制率(DCR) 、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR) 、总生存期(OS)和安全性。利用血浆样本，在基线、3周和疾病进展时进行了二代测序分析。

 

SCARLET研究设计

 

研究在2021年10月至2022年7月期间入组30名患者。分别对29例和27例进行安全性和有效性分析。患者的中位年龄70岁，男女患者分别为25例和5例，从不吸烟者和吸烟者分别有1例和29例。ECOG体能状态(PS)0分和1分的患者分别有13例和17例。PD-L1表达水平≥50%、1-49%和<1%的患者分别有15例、10例和5例。IVA、IVB和复发患者分别有9、16和5例。腺癌患者27例，7例患者伴CNS转移，2例患者接受过ICI治疗。

 

患者基线特征

 

主要终点ORR为88.9% (80%CI: 76.9-95.8%，95%CI: 70.8-97.6%)。BICR和研究者评估的中位PFS分别为5.7个月和7.6个月，6个月PFS率分别为49.6%和56.7%。OS数据尚未成熟。

 

主要终点ORR

 

BICR和研究者评估的PFS

 

亚组分析显示，不同PD-L1表达水平患者的ORR差异无统计学意义，PD-L1表达≥50%、1-49%和<1%患者的ORR分别为76.9%、100%和100%；中位PFS为尚未达到、5.7个月和7.5个月。

 

基于PD-L1表达对疗效进行分析

 

常见治疗相关不良反应(AE)为贫血、血小板计数下降、中性粒细胞计数下降、白细胞减少、食欲减退和恶心等。≥3级治疗相关AE主要为血液学毒性(发生率72.4%)，包括贫血(37.9%)、血小板计数下降(24.1%)、中性粒细胞计数下降(24.1%)和白细胞减少(20.7%)等。发生1例治疗相关死亡(肺炎)。

 

治疗相关不良反应

 

基线时，70%的血浆样本KRAS G12C阳性，最常见的共突变是TP53(44.4%)。3周时，KRAS G12C在50%(9/18)的患者血浆中仍可检测到，且这些患者的ORR似乎较低，TP53状态与ORR无关。

 

研究得出结论，Sotorasib联合卡铂+培美曲塞在KRAS G12C突变的晚期非鳞状NSCLC患者中显示出良好的ORR和耐受性。

 

 

尽管亚裔肺腺癌的KRAS G12C突变发生率仅为3%左右1，但中国肺癌人群基数庞大，KRAS G12C突变患者的数量仍不容小觑。在国内外的临床实践中，KRAS G12C突变的晚期NSCLC的一线治疗仍参照驱动基因阴性患者的标准治疗；Sotorasib和阿达格拉西布(Adagrasib)，这两个针对KRAS G12C的共价抑制剂均被NCCN指南列为标准的二线治疗2-4。然而单药靶向治疗的ORR率为37.1%-42.9%，显然不尽人意。因此探索联合治疗模式势在必行。

 

SCARLET研究旨在探索Sotorasib+卡珀/培美曲塞(CBDCA/PEM)治疗KRAS G12C突变的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。虽然是小样本研究，最终仅分析了27例患者，但是主要研究终点ORR率达到了88.9%，令人振奋。然而目前披露的中位PFS，即使是研究者评估的中位PFS也仅为7.6个月；OS数据尚未成熟。由此提示，近期疗效的显著提升似乎并没有转化成生存获益，值得深思。此外，PD-L1的表达水平与PFS无显著相关性，但需大样本的研究进一步验证。令人欣喜的是，这种联合治疗策略的不良反应可控，有望成为临床的治疗选择之一。同时，该项研究还进行了基于血浆二代测序的分子生物标志物的探索，发现接近半数患者合并TP53突变，但TP53突变状态与疗效无关。三周时血浆中KRAS G12C突变仍存在的患者似乎疗效更差；这现象与其它驱动基因的相关研究有异曲同工之妙。

 

如何进一步提高KRAS突变NSCLC的靶向治疗疗效，一直是近几年的研究热点。本研究为小分子靶向药物联合传统化疗模式提供了有力证据。此外，还有以下四种模式亦值得进一步探索。

 

1. 联合封堵上下游基因：由于KRAS通路错综复杂，其突变会激活下游信号通路如RAF、MEK和PI3K等重要致癌基因。因此，仅仅封堵KRAS极易发生旁路激活导致耐药。临床研究中的数据也证实了单纯靶向KRAS基因，其临床获益显著低于其它传统通路，如EGFR、ALK等。因此联合封堵上下游基因（EGFRi， Meki， SHP2i， PI3Ki等）有望延缓耐药。

 

2. 联合PD-1/PD-L1单抗：去年WCLC会议上的CodeBreak100/101研究5公布了Sotorasib联合免疫疗法的安全性数据，支持采用低剂量Sotorasib和“导入给药”策略开展下一步探索性研究。但严重肝毒性仍是此联合方案的阿喀琉斯之踵。

 

3. 联合抗血管药物，这种“通用”的联合模式似乎也值得尝试。

 

4. 新型KRAS制剂，尤其是泛KRAS抑制剂，如Pan-KRAS抑制剂、RAS-On抑制剂等药物的研发正在如火如荼进行中，部分研究曙光初现。

 

总之，在KRAS这个靶点，多种联合治疗模式的探索性研究犹如群雄逐鹿；究竟鹿死谁手，我们拭目以待。

 

参考文献（上下滑动可查看）

 

1. Tan AC， Tan DSW. Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations. J Clin Oncol 2022;40: 611-25.

2. Skoulidis F， Li BT， Dy GK， Price TJ， Falchook GS， Wolf J， Italiano A， Schuler M， Borghaei H， Barlesi F， Kato T， Curioni-Fontecedro A， et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med 2021;384: 2371-81.

3. Janne PA， Riely GJ， Gadgeel SM， Heist RS， Ou SI， Pacheco JM， Johnson ML， Sabari JK， Leventakos K， Yau E， Bazhenova L， Negrao MV， et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS(G12C) Mutation. N Engl J Med 2022;387: 120-31.

4. 1.2023 NGV. https://www.nccnchina.org.cn/.

5. Li BT FG， Durm GA， et al.  CodeBreaK 100/101: first report of safety/efficacy of sotorasib in combination with pembrolizumab or atezolizumab in advanced KRAS p.G12C NSCLC. Presented at: 2022 World Conference on Lung Cancer; August 6-9， 2022; Vienna， Austria. Abstract OA03.06.

 

本文作者

浙江省肿瘤医院，胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO患者教育专家委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

 

 

博士 硕士生导师 特聘副研究员 副教授

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科 副主任医师

兼任浙江省胸部肿瘤重点实验室成员

院级“30人才”培养对象

浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会青年委员

浙江省医师协会肿瘤MDT专业委员会青年委员