慢淋向Richter’s转化的危害

 

在CLL的患者群体中，约2-9%的患者会随着疾病进展发生Richter’s 转化：大多数会转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），另外0.4%患者会转化为霍奇金淋巴瘤（HL）。CLL患者中位发生Richter’s转化的时间为CLL诊断后2-5年。发生转化时，很多患者常因症状恶化如淋巴结肿大、进行性贫血、血小板减少或LDH升高等而再次就诊，后续通过PET-CT检查或骨髓活检证实发生Richter’s转化。

 

CLL患者一旦发生Richter’s转化，其生存将迅速缩短。既往研究报道，发生Richter’s转化后，患者的中位总生存仅为半年，因此这部分患者目前亟需更好的治疗方法。对于转化为DLBCL的患者，目前常规按照DLBCL进行治疗。然而，无论R-CHOP方案或R-EPOCH方案，其总反应率（ORR）仅为20%左右，中位PFS仅为半年。因此，目前Richter’s转化的传统治疗疗效还不够理想，亟需探索新药。

 

对于既往未接受过伊布替尼治疗的CLL患者，伊布替尼+R-CHOP/R-EPOCH方案能够一定程度上改善Richter’s转化患者的预后。但是，由于目前国内各项指南已把伊布替尼作为CLL一线治疗推荐，因此，有相当部分患者是在接受伊布替尼治疗过程中发生Richter’s转化。对于这部分患者，我们还需要继续发掘除伊布替尼之外的其他治疗方案。

 

Ven联合剂量调整的R-EPOCH方案可显著改善患者生存

 

近期有研究发现，Bcl-2抑制剂Venetoclax（Ven）单药治疗Richter’s转化患者的ORR达43%。因此，研究者进一步计划在美国三个中心继续开展Ven联合剂量调整的R-EPOCH用于治疗Richter’s转化患者的多中心II期临床研究。该研究方案的具体用药方案为：第1周期仅给予1疗程剂量调整的R-EPOCH方案。待患者血象完全恢复后，进行Ven剂量爬坡试验（按照20/50/100/200/400 mg 每日1次，如无明显毒副作用，则剂量逐渐递增至400mg后维持）。后续第2-6疗程同时给予Ven+R-EPOCH方案，其中Ven 400 mg每日1次， 第1-10天，每周期21天。对VREPOCH方案有效的患者，后续可进行异基因造血干细胞移植（alloHCT）；如不符合移植条件或无合适供者，则可采用Ven单药维持治疗，剂量为400mg/天。该研究采用Lugano标准进行后续疗效评估。

 

截止至2020年2月3日，共27名患者入组该项研究，患者中位年龄为63岁（范围49-77岁），多数为老年。细胞遗传学特征方面，该研究约26%患者伴有17p缺失、44%伴有复杂核型、48%为IGHV未突变，41%发生TP53突变，15%发生NOTCH1突变。因此该研究纳入的患者预后均较差；而这些高危细胞遗传学改变也可能与患者发生Richter’s转化密切相关。27名患者中，有6例既往未接受抗CLL治疗；其余患者既往均接受过中位2线治疗。另外，有8例患者既往已接受了BTK抑制剂治疗，各有2例患者分别接受了Ven以及PI3Ki治疗。

 

该研究中，所有患者中位接受了4疗程VREPOCH联合方案治疗。其中，5例患者在治疗过程中因R-EPOCH的骨髓抑制作用采取了剂量递减措施；仅1例患者采取了剂量递增。总体上，联合方案导致的3级以上血液学毒性发生率为：中性粒细胞缺乏58%，贫血和血小板减少各为50%；3级以上非血液学毒性主要为粒缺发热（38%）以及低磷血症（23％）。由于第1周期未使用Ven，因此该研究中患者未出现肿瘤溶解综合征（TLS）。总体上，该方案的耐受性尚可。另外，有10例患者在治疗中死亡，死因包括疾病进展（7例）、败血症、猝死以及alloHCT后的移植物抗宿主病（GVHD）（各1例）。

 

27例患者中，该方案的ORR达59%，其中包括48%完全缓解（CR）。R-EPOCH联合Ven方案使得治疗后的CR率大幅提升（由单用R-EPOCH的20%提升到48%）。并且，获得CR的患者都同时实现了骨髓MRD检测阴性，可见患者的缓解深度也非常理想。该研究中，有6例患者仅接受了R-EPOCH治疗，因其毒副作用后续未联合Ven。若除去这6例患者， 则VREPOCH联合方案的ORR可达76%，CR率达62%。

 

在随访期间，获得CR的患者中仅1例发生疾病进展，其余CR患者仍在进行Ven维持治疗（最长已接受Ven维持治疗2年）。该研究中，8例患者后续接受了alloHCT，其中1例患者移植后已维持CR状态2.5年。中位随访9.3月（0.6-30月）后，所有患者的中位PFS和中位OS均为16.3个月。对比可见，VREPOCH联合方案已将单用R-EPOCH方案的中位OS延长了近1年时间。

 

因此，该项研究证实了VREPOCH联合方案能够有效用于Richter’s转化患者的治疗。并且与单用R-EPOCH方案相比，联合应用Ven并未显著增加毒副作用，尤其是TLS等严重不良反应。与既往研究结果对照，该研究的CR率和中位PFS均较前大幅提高，因此我们十分期待该研究后续能够进一步开展3期临床试验，以及未来能够将该方案的治疗线数进一步提前。

 

 

慢淋一线治疗方案的转变需要更加关注Richter’s转化事件

 

值得考虑的是，由于目前多数CLL患者均采用伊布替尼（联合或不联合利妥昔单抗）作为一线治疗，而既往有研究发现采用伊布替尼单药治疗的Richter’s转化率为8.3%，Bcl-2抑制剂单药治疗的转化率为25%，明显高于采用传统的FCR或BR方案（2%~8%），并且它们发生Richter’s转化的时间也明显提前（治疗后3-4月）。目前，其具体机制尚不清楚。由于当前CLL的一线治疗方案已发生改变，伊布替尼的应用越来越广泛，因此未来我们更需关注Richter’s转化事件。对于高度怀疑发生Richter’s转化的患者，需要临床医生积极进行PET-CT检查或骨髓活检证实。如延误诊断，则患者极有可能错失最佳治疗时机。

 

此外，由于国内CLL多数为老年患者，即使采用剂量调整的R-EPOCH方案，其血液学毒性仍然较为明显。因此，如果在国内采用Ven联合标准剂量R-EPOCH方案，则我们需要更加谨慎对待其可能导致的严重的骨髓抑制。

 

最后，除Bcl-2抑制剂联合化疗方案之外，针对Richter’s转化来的DLBCL患者，也有一些小样本研究尝试应用PD-1单抗如Pembrolizumab或Nivolumab，结果表明其ORR可达40%-50%。然而由于研究样本量较小，我们后续还需期待更大样本量的临床数据支持。

 

总体上，对于能够耐受其毒副作用的Richter’s转化患者，VREPOCH联合方案不失为一种有效的治疗方案，值得临床上进一步尝试和实践。

 

专家简介

 

王亮

医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，北京同仁医院血液科副主任。

擅长靶向免疫治疗、化疗、CAR-T细胞治疗、造血干细胞移植及牵头开展多学科诊疗（MDT）。主要研究方向为淋巴瘤的靶向免疫治疗及耐药机制探索，主持多项国家自然科学基金。

曾荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”

首批“广东省杰出青年医学人才”

首届“珠江青年医师奖”

首届“中国35名35岁以下最具潜力青年肿瘤医生”

学术兼职：中华医学会血液学分会青年委员；北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员；国家自然科学基金评审专家