编者按：恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见的胸部恶性肿瘤，2020 ASCO在该领域汇报了哪些新的研究成果？《肿瘤瞭望》邀请郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院马智勇教授对一项重要的胸膜间皮瘤口头汇报进行点评（摘要9004）。

 

背景：RAMES研究(EudraCT Number 2016-001132-36)是一项多中心、双盲、随机的II期试验，探索在培美曲塞联合铂类方案后，将吉西他滨与雷莫芦单抗联合作为MPM患者二线治疗方案的有效性和安全性。

 

方法：患者1：1随机分组，第1天和第8天接受吉西他滨1000 mg/m²静脉注射，同时第1天使用安慰剂(A组)或雷莫芦单抗（B组）10 mg/kg静脉注射，每21天为1周期，直到不可耐受或疾病进展。根据ECOG PS (0-1 vs 2)、年龄(≤70 vs > 70岁)、组织学(上皮样vs .非上皮样)和一线治疗后进展时间(TTP)对患者进行分层。主要终点是总生存(OS)。假设A组1年OS率为 40%，研究期望在B组中1年OS的绝对改善率为12%(HR= 0.70)。设定α=0.15，检验效能为80%，进行单侧的log-rank检验，共需要156例样本发生114例事件。

 

图1. 研究设计

 

结果：从2016年12月至2018年7月，随机分配164名患者，81名患者为A组，80名患者为B组；3名患者接受了随机，但未接受治疗。患者特征：中位年龄69岁（44-81岁），男性119例（73.9%），女性42例（26.1%）；ECOG/PS 0分者96例 （59.6%）， ECOG/PS 1-2分者65例 （40.4%）；上皮型132例（81.9%），非上皮型29例（18.1%）；III期98例（60.7%），IV期60例（37.3%），3例（2.0%）失访。有石棉暴露史者80例（49.7%）。

 

B组OS明显延长，ITT人群的中位OS 13.8个月（70% CI: 12.7-14.4），而A组中位OS为7.5个月（70% CI: 6.9-8.9），HR为0.71 （70% CI: 0.59-0.85， p=0.057）。6个月和12个月OS率分别A组63.9%和33.9%，B组74.7%和56.5%。

 

图2. ITT人群的中位OS

 

在B组中，OS与一线治疗的TTP（TTP≤6个月的13.6个月，TTP>6个月的13.9个月）和病理亚型（上皮样细胞的13.8个月，非上皮样细胞的13.0个月）无相关性。

 

图3. 不同亚组的OS

 

A组与B组的3~4级血栓栓塞事件无明显差异（p=0.64）。A组无3~4级高血压，而B组出现5例3~4级高血压(6.3%)(p= 0.022)。两组间3~4级血液学毒性无显著差异。

 

结论：在RAMES研究中，吉西他滨联合雷莫芦单抗可以显著改善OS，而不论患者的年龄、肿瘤组织学类型和一线治疗的TTP。吉西他滨联合雷莫芦单抗可以被认为是一种二线治疗晚期MPM的可行方案。

 

雷莫芦单抗是一种全人源化的VEGFR2的单克隆抗体，与贝伐珠单抗一体两面，同为拮抗VEGF通路的抗血管生成药物。2014年雷莫芦单抗通过一项大型的III期临床研究在晚期NSCLC二线治疗中争得了一席之地。随后，在胸部肿瘤治疗领域，雷莫芦单抗陷入了沉寂，也一直未在中国上市。

 

近两年来，雷莫芦单抗开始重新出现在人们的视野中。2019年，RELAY研究为抗血管生成与EGFR-TKI的联合添加了新的证据。今年ASCO的RAMES研究把目光瞄准了更为罕见的、治疗手段更匮乏的恶性胸膜间皮瘤。由于发病率低，恶性胸膜间皮瘤很少有大型的临床试验。到目前，以培美曲塞为代表的化疗药物仍然是其主要治疗方案。抗血管生成药物贝伐珠单抗加入基于培美曲塞的化疗可改善部分患者的生存率。而肺癌中如火如荼研发中的免疫检查点抑制剂，在胸膜间皮瘤中只有少量小样本的数据。因此，在恶性胸膜间皮瘤中，任何形式的进步，都显得尤为重要。

 

在本研究中，共纳入了164名患者，样本量不能算小。该研究以OS为主要终点，在二线治疗中，试验组的OS较对照组延长了一倍之多（13.8个月 vs 7.5个月），在设定的α值和检验效能下，该差异具有统计学意义。且1年OS率和2年OS率，尤其是2年OS率，均有明显提升。该研究在采用单侧检验的情况下，设定α为0.15，使得该研究发生1类错误的风险较高。当然如果能有样本量更大，试验设计说服力更强的研究对本试验结果进行验证会更好。但如前所述，由于恶性胸膜间皮瘤极低的发病率，以这样的设计得到一个阳性的试验结果，验证一种新的治疗方案，虽然讨巧，但也是值得肯定的。

 

参考文献

Maria Paganol， et al. Randomized phase II study on gemcitabine with or without ramucirumab assecond-line treatment for advanced malignant pleural mesothelioma (MPM):Results of Italian Rames Study. Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program; May 29， 2020. Abstract 9004.

 

（摘要翻译：张国伟；研究点评：马智勇）

 

专家简介

 

马智勇

郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院

主任医师、硕士生导师

河南省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会肺癌专委会常委

中国抗癌协会肺癌专委会常委

中国医促会肺癌专委会常委

河南省抗癌协会肺癌专委会主委