研究简介

 

背景：Axi-cel是针对CD19的自体CART细胞治疗产品，在ZUMA-1研究中，对复发难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的ORR达83%，CRR达58%。中位OS 25.8月，3年的OS率为47%。经美国和欧盟批准上市后，在真实世界中的结果与临床试验类似。本研究是针对2线治疗以上治疗后复发难治的惰性B细胞淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。

 

方法：本研究预计入组160例患者，其中包括可评价疗效的FL 80例以上。目前已经入组了140例患者（124例FL和16例MZL），其中96例可评价疗效（80例FL和16例MZL）。这些患者中处于IV期、FLIPI≥3分和GELF高肿瘤负荷的均占一半左右。70%的患者经过了3线以上治疗，73%为难治性疾病，54%的经含CD20单抗的治疗后24月内进展（POD24），且33%的经过PI3Ki治疗，23%进行过自体移植，可以说多数患者是重度治疗难治的患者。

 

结果：经独立评审委员会评价，ORR达到93%（86-97），CRR 80%(71-88)。中位反应时间为1个月。其中FL的ORR略高于MZL(95%和81%）。各亚组分析发现，不管年龄、此前治疗线数（2，3，或4线治疗）、复发或难治、复发时间、FLIPI、是否高肿瘤负荷及是否经过PI3Ki治疗，患者均可获得较高的反应率。中位随访15.3月，其中位反应维持时间（DOR）达到20.8月，其中68%的FL可获得持久反应。其中达到CR的FL患者，80%可获得持久反应。相比之下，MZL的中位DOR较短，为10.6月。中位PFS为23.5月（FL 23.5月，MZL 11.8月），12月的OS率为94.3%（MZL组为100%）。安全性99%的患者存在≥1级的AE，其中84%的出现发热，49%出现低氧血症。≥3级的AE占85%，以中性粒细胞减少和贫血最常见。值得注意的是，2例FL患者出现5级毒性，1例是CRS相关的多脏器功能衰竭，另1例认为与Axi-cel无关的主动脉夹层。79%的患者出现CRS，其中≥3级CRS占8%，最常见的发热和低氧血症。在AE处理方面，47%的患者应用了妥珠单抗治疗，17%应用了激素治疗，中位CRS的出现时间是输注后4天（1-15），中位维持6天（1-27）。81例患者（58%）出现神经毒性，其中≥3级的占17%，最常见症状包括震颤（41/81，51%）和意识改变（33/81，41%）。神经毒性中位出现时间是7天（1-177），中位维持时间14天（1-452）。进一步分析发现，CART细胞在体内中位峰值出现在第8天，在可评价的15例患者中，13例患者输注后18月仍可检测到CART细胞存在。9月时仍有持久反应的FL患者，CART细胞扩增数值更高。同时CART细胞峰值也与≥3级的毒性相关。对IFNγ、IL-2、 IL-6 、GM-CSF、MCP-1 等血清标志物检测发现，其峰浓度也与≥3级的CRS和神经毒性相关。

 

结论：Axi-cel在复发难治的惰性淋巴瘤中显示了极高的有效率（CRR 80%，ORR 93%)，且疗效持久。安全性与此前在侵袭性淋巴瘤中的类似，基本可控。Axi-cel是复发难治惰性B细胞淋巴瘤的有希望的治疗措施。

 

李增军教授点评 

 

本次会议报道的针对复发难治惰性淋巴瘤的ZUMA-5研究，主要纳入的是FL患者，包括部分MZL患者。众所周知，近十余年来，包括FL在内的惰性B细胞淋巴瘤的治疗取得了巨大进展，许多靶向治疗、免疫治疗药物提高了初治和复发难治患者的疗效和生存，更多的患者“die with FL”， 而不是 “die of FL”。但在临床实践中，仍有众多的FL患者对现有的各种治疗耐药，尤其早期进展患者。因此，临床需求仍未满足。开发新的疗法仍有必要。从研究纳入患者的情况看，前期经过了多线治疗，且以难治患者、POD24患者、晚期高危患者为主。在这种情况下，仍获得了80%的CR率和93%的OR率，这是难得的。更难得的是，获得CR的FL患者80%能持续缓解，尽管还需要更长时间的随访，更大样本量的证实，但就目前的结果，已经足以支持该产品获得上市申请。由于MZL病例数较少，是否对MZL的疗效稍差，尚不得而知。

 

在安全性方面，则需要我们注意。该产品以CD28作为共刺激分子，CRS和神经毒性发生率似乎高于其他产品的研究。该试验中，84%的患者出现发热，49%出现低氧血症，79%的患者出现CRS，58%出现神经毒性。在CRS处理方面，47%的患者应用了妥珠单抗治疗，1例患者死于CRS相关的多脏器衰竭。进一步分析发现CART细胞的扩增数量和疗效相关，也与毒性相关。因此，如何更好的在毒性和疗效之间平衡，是获得成功的关键。好在妥珠单抗和激素的应用，降低了严重不良反应，且对疗效影响不大，使我们更有信心采用这种疗法。

 

专家简介

 

李增军

山东省肿瘤医院淋巴血液科主任

专注于淋巴系统肿瘤的临床诊治和研究，在国内外核心期刊发表文章100余篇，其中第一作者或通讯作者50余篇，参编专业著作6部。

2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人；

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟(UCLI)委员；

中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员；

北方中青年慢淋工作组组长；

天津市抗癌协会血液肿瘤委员会委员兼秘书、淋巴瘤委员会委员；

天津市医师协会血液内科医师分会委员；

《中华血液学杂志》《中华肿瘤防治杂志》特约审稿专家