研究背景

 

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗作为一种新兴的肿瘤免疫治疗方法已在复发或难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中取得了良好的疗效。近年来，许多报道称其在治疗中枢神经系统白血病（CNSL）方面也表现良好。然而，关于CAR-T细胞治疗高白血病负荷CNSL患者（即脑脊液（CSF）中白血病细胞数>5/ul且大剂量化疗药物不能完全缓解或有实体肿块的患者）的疗效，目前资料较少。

 

研究目的

 

本项研究旨在评估CAR-T细胞治疗高白血病负荷CNSL的可行性和安全性。

 

研究方法

 

在2017年12月10日至2020年3月30日期间，研究纳入了5名中枢神经系统白血病低负荷的患者(脑脊液肿瘤细胞<20/uL，入组临床试验)和7名中枢神经系统白血病高负荷的患者并且对常规治疗无效(脑脊液肿瘤细胞≥20/uL或颅内大包块，入组同情性研究)。入组时高负荷患者在CART细胞输注前接受隔天鞘内注射阿糖胞苷(Ara-C)25mg(年龄<10岁)或35mg(年龄≥10岁)和地塞米松(Dex)5mg，并且对颅内包块的患者给予全身化疗。采用ASTCT标准对CRS和ICANS的严重程度进行评价。用甘露醇(2.5ml/kgi.v.)和速尿(1mg/kgi.v.)预防和控制颅内高压。当患者有CNSL进展或严重ICANS(>2级)的症状时，鞘内注射地塞米松5mg。

 

研究结果

 

该队列包括12名患者。中位年龄为8岁(1-12岁)。7例来自同情性研究，5例来自临床试验。根据输注前后中枢神经系统白血病负荷分为CNS-2组(脑脊液白细胞<5/ul)和CNS-3组[脑脊液白细胞≥为5/ul或孤立脑内肿块]。所有患者在输液后15天内脑脊液中的肿瘤细胞都被清除。对于实质性肿块患者(4和5)，患者4通过MRI检查获得部分缓解，3个月后获得CR。患者5MRI检查未见白血病病变。总共有11名患者(91.7%)在第30天获得完全缓解(CR)，所有CNS-3患者(患者1-5，100%)在3个月后均获得CR。11例(91.7%)出现CRS，多数患者出现轻至中度CRS(1~2级)，表现为发热(<40℃)，缺氧需低流量鼻导管(<6L/min)。CNS-3组仅2例出现重度CRS(3级)，表现为发热(>40℃)，缺氧需高流量鼻导管(>6L/min)。CNS-3组有4例(80%)患者出现严重的ICANS(4级和3级)，表现为脑水肿和癫痫发作。采用强化干预措施对患者进行ICANS管理。CNS-2组和CNS-3组CRS的严重程度和病程差异无统计学意义(P=0.213和0.235)，但CNS-3组患者输注CAR-T细胞后出现CRS的时间更早(P=0.004)。CNS-3组ICANS的严重程度和病程较CNS-2组更严重、持续时间更长(P=0.002和0.006)，两组ICANS的出现时间无统计学差异。(P=0.105)。所有患者的6个月无病生存率为81.8%(95%CI[59.0~100.0])。CNS-2组与CNS-3组LFS无显著性差异(P=0.155)。

 

研究结论

 

我们的研究表明，CD19CART细胞能够诱导常规治疗难治或复发的高负荷中枢神经系统B-ALL的缓解。虽然与CNS-2患者相比，CNS-3患者可能会出现严重且持续时间较长的神经毒性，但通过强化干预是可以控制的。并且可以通过回输前降低肿瘤负荷来降低发生严重神经毒性的风险。

 

参考文献：HIGHEFFICACYANDSAFETYOFCAR-TCELLTHERAPYINR/RB-ALLCHILDRENWITHHIGHLEUKEMIABURDENINCENTRALNERVOUSSYSTEM.JingPan，YueTan，BipingDengetal.EHA2020AbstractEP405.

 

专家简介

 

潘静副主任医师

高博医学（血液病）研究中心北京博仁医院儿童血液病专家、儿童免疫治疗组专家

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员

致力于CAR-T治疗的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病200多例，疗效在国际处于先进水平。

相关的CD19CAR-T大规模研究和CD22CAR-T大规模研究，CD19-22序贯CAR-T研究率先发表于国际血液病权威期刊Blood和Leukemia上，并多次在国内外学术会议（美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。