研究概述

 

研究背景

 

ALK+ALCL是儿科比较容易治愈的肿瘤之一，然而复发和化疗耐药的患者可能预后不良。ALK抑制剂在ALK融合基因阳性的ALCL患者中可能具有较好的疗效和耐受性，有研究认为长春花碱（VBL）可诱导ALK+ALCL树突状细胞的腺上皮分化成熟，是复发性ALCL挽救性治疗的有效药物，因此我们设想ALK抑制剂与长春碱联合使用可能达到更好的治疗效果。

 

研究目的

 

旨在评估ALK抑制剂联合VBL治疗儿童复发/难治性ALK+ALCL的疗效和安全性。

 

研究方法

 

研究纳入年龄在1至18岁的复发/难治ALK+ALCL患者，无中枢神经系统受累的患者服用克唑替尼，有中枢神经系统受累的患者服用艾乐替尼或色瑞替尼，ALK抑制剂的剂量根据体表面积和毒性进行调整，克唑替尼药物剂量可以根据药物浓度进行调整，VBL剂量为4-6mg/（m2.周），根据血液毒性调整。

 

治疗周期为28天，治疗中监测并记录毒副作用。在治疗前、治疗的第2个周期的第1天，每2个周期进行一次反应评估。采用实时qPCR技术定量监测患者外周血、骨髓、脑脊液中NPM1-ALK（携带NPM1-ALK融合者），以进行微小残留病灶（MRD）评估。完全缓解（CR）定义为无可测量的肿块并无MRD。

 

研究结果

 

2018年4月至2020年5月期间，研究共纳入19名患者，实时qPCR测定19名患者均伴NPM1-ALK融合基因，中位年龄为9岁（6-16岁）。根据St.jude分期：Ⅲ期11例（57.9%），Ⅳ期8例（42.1%），其中6例（31.2%）初诊时有中枢神经系统（CNS）受累。入组前，5例（26.3%）患者在既往7～14疗程化疗治疗下均未达到CR，14例（73.7%）患者在平均接受6～16疗程化疗后复发。治疗过程中6例患者因联合治疗的严重血液毒性，最终接收单药ALK抑制剂治疗。

 

第1个疗程后，78.9%（15/19）的患者达到无可测量的肿瘤的完全缓解CR，73.6%（14/19）的患者达到NPM1-ALK残留病灶阴性的完全缓解，无进展病例，其中3例未达完全缓解的患者在第4个疗程后获得CR，1例在第10个疗程后获得CR，在CR患者中有3例维持NPM1-ALK阴性平均10.3月后NPM1-ALK转阳，通过更换ALK抑制剂再次迅速获得CR，19例患者中有1例患者即使更换ALK抑制剂最终亦未获得NPM1-ALK-残留病灶阴性的完全缓解。

 

中位随访16（6-26）个月，总缓解率（ORR）为94.7%（18/19），最佳CRR为94.7%（18/19），疾病控制率（DCR）为100%（19/19），平均缓解时间为11.8个月（0-23个月）。单用ALK抑制剂组的ORR为83.3%（5/6），最佳CRR为83.3%（5/6），平均缓解时间为6.9个月（0-17个月）。联合治疗组的ORR和最佳CRR为100%（13/13），平均缓解时间为13.3个月（3-23个月）。

 

毒性反应包括恶心呕吐、胃痛、腹泻（5/19）、中性粒细胞减少（15/19）、肺炎（2/19）、败血症（1/19）、肌酸激酶MB升高（15/19）、肝酶升高（2/19）、肠梗阻（1/19）。经适当处理，毒性完全恢复。

 

结论

 

ALK抑制剂联合或不联合长春花碱治疗复发难治性ALK+ALCL具有良好的疗效和耐受性。大多数与治疗相关的不良事件都是轻微且可控的。序贯应用ALK激酶抑制剂可能是对抗耐药的有效策略。

 

专家访谈

 

《肿瘤瞭望》：儿童难治复发ALK+ALCL的发病情况与治疗现状？

 

张永红教授：儿童ALK+ALCL是儿童比较有特色的一种类型的非霍奇金淋巴瘤，占儿童非霍奇金淋巴瘤的13%-15%。我们过去常采用连续6个疗程的脉冲式强化疗，后续接2年左右的长春花碱维持治疗，已经使超过80%的患者能够获得长期无病生存。但是我国不同地区医疗水平发展不均衡，部分医院对该类型肿瘤治疗能力和经验不足，由于认识和诊疗条件限制，多数患者在当地治疗不太规范，多数不做维持治疗，复发率就比较高。所以ALK+ALCL虽然比例不多，但是复发率相当高，在我国应该达到了30%左右的高复发率，所以我们收到的该类型的淋巴瘤，复发难治的比较多，患者状态比较差，有一些患者B症状比较明显，如发热、瘤灶破溃伴感染、嗜血等，临床状况很差。

 

《肿瘤瞭望》：“ALK激酶抑制剂联合/不联合长春花碱治疗儿童难治复发ALK+ALCL的早期疗效观察”该项研究的主要创新点是什么？

 

张永红教授：该项研究的创新点是不同于传统以化疗为主的治疗，我们应用了现代最新的治疗技术，即针对特定靶点的靶向治疗，这是我们第一个创新点。ALK+ALCL的2号染色体和5号染色体易位形成了ALK基因，有了基因靶点就可以应用针对这一基因靶点的药物。第一代的ALK靶向药物克唑替尼原本是获批治疗非小细胞肺癌的药物，针对ALK基因。而间变大细胞淋巴瘤也有ALK基因，我们考虑其应该也可以应用。靶向药物与化疗不同之处在于，靶向药物不是按照疾病类型、病理类型治疗，而是根据有无靶点，不同的肿瘤有同样的靶点都可以使用同样的药物。有了这一思路，针对该类型的淋巴瘤应用这一靶向药物，我们相信它是有效的。那么在我们的实践当中也证明它确实有效。靶向药物治疗很容易抑制肿瘤达到缓解，但是它的缺点在于：一旦停药，肿瘤又出现了快速生长容易复发，这也是靶向药物难以解决的一个问题，究竟它的疗程多长？何时停药？都没有结论。有文献报告长春花碱可以针对ALK+ALCL树突状细胞的腺上皮进行诱导分化成熟，从而达到根治肿瘤的目的。那么在靶向治疗基础上，我们给予长春花碱，我把两种药物结合起来既能快速地控制肿瘤，又能够达到持久的缓解。当然，由于药物可及性以及患者的情况，我们开展了一项单臂的非随机研究，有条件的患者两个药物都应用，没有条件的患者应用单一靶药。该项非随机研究结果提示，两组患者都有效。这也是我们对该疾病的认识以后的一个创新性的方案设计。

 

《肿瘤瞭望》：基于该项研究成果，您认为在日后的临床实际工作中，是否可以把ALK激酶抑制剂和长春花碱来联合应用，作为临床治疗的一个首选呢？

 

张永红教授：就目前我们国内来说，因为药物的可及性，靶向ALK基因的抑制剂再联合长春花碱还不能作为一线治疗。我们都知道，很多靶向药物都属于新药，在前期做临床观察当中，ALK激酶抑制剂也是针对非小细胞肺癌上市的，所以它在适应症方面、尤其在儿科适应症方面缺少数据，所以其现在还不能够作为一线治疗，我们还是作为临床研究、实验研究来进行的。那么长春花碱也存在药物可及性的问题，较难进到一线治疗。但是在国际上，实际这一方案已经开始向一线治疗推进了。比如欧洲协作组正在进行的临床实验研究中，针对中低危的患者把这种方案放进了一线治疗，就是单用长春花碱、单用靶向药物，还有长春花碱和靶向药物结合应用，这也是他们在探索的方向。

 

那么对于高危的患者，他们也探索靶向药物和强力化疗的对比，试图比较哪一种方案更好，能不能替代强烈化疗？所以精准治疗、靶向治疗是未来的趋势，也是改善过去肿瘤患者治疗合并症比较多，对身体伤害比较大这一现状。相信随着我们对基因靶点更多的认识，随着对肿瘤产生和凋亡通道的更多了解，对肿瘤耐药的途径、逃逸的途径了解的更多，这种精准的靶向治疗的药物会越来越多，而且会有更多的精准治疗走向一线治疗。这是未来的趋势，也是我们期待的。

 

参考文献：Early response observation in ALK kinase inhibitors combined with/without vinblastine in pediatric refractory/relapsed ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma. Wenqun Zhang ， Jing Yang，Yonghong Zhang，et al . EHA 2020 Abstract EP1205.

 

专家简介

 

张永红

主任医师，教授。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院医疗院长、儿童淋巴瘤科主任，北京儿童医院血液肿瘤中心淋巴瘤科主任医师。

 

从事儿童血液肿瘤临床工作35年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。担任省市级以上科研课题7项，GCP研究项目3项，临床试验研究3项，国内外发表相关论文80余篇。1999-2004多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。

 

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长，CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员，抗癌协会转化医学委员会委员，多家杂志的编委。