编者按：因为抗HER2小分子TKI药物马来酸奈拉替尼不可逆的作用于泛HER家族，靶点多，作用效果强，抗耐药能力强，且在ExteNET研究中取得了极好的临床疗效数据。日前，中国国家药品监督管理局批准其用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗。2020 年的CSCO指南也强调了奈拉替尼的重要地位，对于高复发风险的HER2阳性乳腺癌，可以在曲妥珠单抗辅助治疗后序贯使用进行强化治疗，对降低患者复发风险，尤其是CNS转移风险有突出的疗效。《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院李俏教授从机制到临床，深入讲解奈拉替尼的机制和优选人群，试看奈拉的舞台究竟有多宽广。
《肿瘤瞭望》：奈拉替尼获批在中国上市，请您谈谈其在HER2阳性早期乳腺癌的治疗地位。
李俏教授：早期乳腺癌中HER2阳性患者约占20~30%，复发风险相对较高，其中约有30%以上的患者将会发展为晚期甚至死亡。虽然说目前抗HER2治疗已经有了长足进步，但在早期的患者中，我们仍需要对更高危的患者采取更强化的治疗。奈拉替尼在早期乳腺癌强化辅助治疗研究的数据表现不错，补充了部分早期高复发风险乳腺癌患者抗HER2强化辅助治疗的需求。
《肿瘤瞭望》：作为小分子抗HER2的TKI药物，奈拉替尼的作用机制有何独特之处？
李俏教授：小分子抗HER2的TKI药物的作用靶点与大分子单抗不同，与酪氨酸激酶作用靶点结合有可逆和不可逆两种状态。奈拉替尼是一种强效小分子抗HER2 TKI，属于不可逆的作用于泛HER家族的药物，作用靶点比较广泛，不仅仅可以抗HER2，也可以抑制于HER1和HER 4，从而阻止了 HER家族之间形成二聚体之后的下游传导通道，作用机制更强效。奈拉替尼的临床前研究及大规模临床研究均发现，对于曲妥珠单抗获得性耐药的肿瘤，奈拉替尼的疗效值得肯定。另外TKI药物分子量较小，可以穿过血脑屏障，所以对于脑转移的患者，奈拉替尼也有独特的效果。
《肿瘤瞭望》：对于早期乳腺癌，无论指南还是FDA批准的奈拉替尼适应症均为强化辅助治疗，请您谈谈如何筛选适合强化辅助治疗的人群？
李俏教授：奈拉替尼在早期乳腺癌强化辅助治疗应用的最强证据来自ExteNET研究，该研究在曲妥珠单抗标准治疗1年的基础上，再序贯奈拉替尼对比安慰剂1年的强化辅助治疗。结果显示，5年iDFS的绝对获益为2.5%，奈拉替尼组和安慰剂组分别为90.2%和87.7%（HR=0.95，P=0.0083），具有显著的统计学差异。同时许多亚组也值得关注，尤其是激素受体阳性亚组，5年iDFS分别为91.2%和86.8%（HR=0.60），绝对获益达到了4.6%，在早期乳腺癌的生存改善中十分明显。另外淋巴结阳性（≥4枚）的患者使用奈拉替尼iDFS获益更多，HR=0.67（0.46-0.96）。在使用时机方面，在结束曲妥珠单抗治疗后越早使用奈拉替尼可能获益越大，尤其是在完成曲妥珠单抗治疗一年、甚至半年之内使用的患者，获益可能更多。由于奈拉替尼可透过血脑屏障的机制，可以显著降低中枢神经系统复发转移的风险。因此，CSCO指南指出，对于激素受体阳性、阳性淋巴结较多以及其他高危因素的患者，建议使用奈拉替尼进行强化辅助治疗。
《肿瘤瞭望》：乳腺癌CNS（中枢神经系统）转移复发高风险人群也是奈拉替尼的重要强化辅助治疗人群，请您谈谈奈拉替尼对乳腺癌CNS转移的防控成果？
李俏教授：CNS转移是转移性乳腺癌患者生存面临的重大挑战，接近50%是HER2阳性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗为基础的治疗后发生CNS转移，属于易转移，难治疗的一种疾病。目前已有多项研究证明奈拉替尼对脑转移患者疗效显著。
ExteNET研究显示首次远处复发为CNS事件的，奈拉替尼vs安慰剂=16/1420例 vs 23/1420例，5年累计CNS发生率奈拉替尼vs安慰剂=1.30% vs 1.80%，证实奈拉替尼强化辅助治疗可以降低乳腺癌患者CNS转移的发生。NEfERT-T研究则针对初治HER2阳性乳腺癌患者使用奈拉替尼+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗，虽然总人群中PFS无显著差别，但在脑转移的患者中，奈拉替尼组ORR率为100%，曲妥珠单抗组仅为33.3%，累积脑转移发生率也较低，只有10%，曲妥珠单抗组则达20%，说明奈拉替尼对预防CNS转移方面有较好的应用价值。NALA研究则探索了至少接受过二线治疗之后的患者的疗效，奈拉替尼+卡培他滨治疗组（NP组）较拉帕替尼+卡培他滨治疗组（LP组），脑转移患者的缓解率提高近一倍，为26% vs 15%。
专家简介
李俏
副主任医师、硕导
中国医学科学院肿瘤医院内科
北京协和医学临床医学八年制博士
2016年入选北京市优秀人才青年骨干计划
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常务委员
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员、内科专业委员会青年委员、免疫治疗专业委员会委员
全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事
兼任JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》中青年编委、《中国医学前沿杂志》审稿专家。
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