ExteNET研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，自2009年7月至2011年10月，共纳入2840名经新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗的HER2+早期乳腺癌（eBC）患者，并按1∶1随机分配到奈拉替尼组和安慰剂组（两组各1420例），每天口服奈拉替尼 240毫克或安慰剂，持续治疗1年。其中，1631例（57%）患者为HR+（奈拉替尼组，n=816；安慰剂组，n=815）。

对激素受体阳性乳腺癌延长辅助治疗开始时间≤1年（本文重点）与＞1年的患者进行亚组分析，主要终点为无浸润生存（iDFS），定义为从随机分组到首次发生侵袭性同侧肿瘤复发、侵袭性对侧乳腺癌、局部/区域侵袭性复发、远处复发或任何原因死亡的时间。次要终点为无原位导管癌生存（DFS-DCIS）、无远处转移生存（DDFS）、至远处复发时间（TDR）、首次中枢神经系统累积复发率、OS和安全性。

在HR+乳腺癌患者中，有1334例（82%）患者在曲妥珠单抗应用1年内（HR+/≤1年）开始延长辅助治疗（奈拉替尼组，n=670；安慰剂组，n=664）。在曲妥珠单抗应用1年以上（HR+/＞1年）接受治疗的患者有297（18%）例（奈拉替尼组，n=146；安慰剂组，n=151）（见Supplemental Figure 1）。

在HR+/≤1年治疗人群中，奈拉替尼组从最后一次用曲妥珠单抗到随机化的中位间隔为3.1个月（范围0.2～12.0个月），而安慰剂组为3.3个月（范围0.3～12.0个月）；曲妥珠单抗治疗的中位持续时间分别为11.4个月（范围1.4～29.1个月）和11.4个月（范围1.4～24.0个月）。在HR+/≤1年治疗人群中，有354例（27%）患者接受了新辅助治疗，其中295例患者在进入试验时有残余病灶（non-pCR）（见Supplemental Table 2）。

在HR+/≤1年治疗人群中，奈拉替尼组的研究治疗中位持续时间为11.5个月（范围0.0～13.3个月），安慰剂组为11.9个月（范围0.1～12.9个月），平均实际剂量强度分别为210.4 mg / 天（SD，43.9）和235.9 mg /天（SD，11.0）。大多数患者（奈拉替尼组，93%；安慰剂组，95%）在基线时同时接受内分泌治疗。最常用的疗法是仅抗雌激素，主要是他莫昔芬（奈拉替尼组52%；安慰剂组47%）或仅用芳香化酶抑制剂（分别为44%和48%）（见Supplemental Table 3）。

该研究分别评估了HR+/≤1年和HR+/＞1年人群2年和5年的iDFS获益。

HR+/≤1年人群中，奈拉替尼组iDFS率为95.3%（95%CI：93.1%～96.7%），安慰剂组为90.8%（95%CI：88.2%～92.9%），奈拉替尼组绝对获益4.5%（HR=0.49；95%CI：0.30～0.78）（见Figure 1A）。

HR+/＞1年人群中，奈拉替尼组iDFS率为97.4%（95%CI：92.1%～99.2%），安慰剂组为94.4%（95%CI：89.0%～97.1%），奈拉替尼组绝对获益为3.0%（HR=0.43；95%CI：0.09～1.47）（见Supplemental Figure 2A）。

HR+/≤1年人群中，奈拉替尼组iDFS率为90.8%（95%CI：88.1%～93.0%），安慰剂组为85.7%（95%CI：82.6%～88.3%），奈拉替尼组绝对获益为5.1%（HR=0.58；95%CI：0.41～0.82）（见Figure 1B）。

HR+/＞1年人群中，奈拉替尼组iDFS率为93.0%（95%CI：86.5%～96.5%），安慰剂组为91.7%（95%CI：85.4%～95.4%），奈拉替尼组绝对获益为1.3%（HR=0.74；95%CI：0.29～1.84）（见Supplemental Figure 2B）。

评估HR+/≤1年人群iDFS的Kaplan-Meier曲线发现，奈拉替尼组和安慰剂组患者在三个月时曲线出现分离，而且在之后的随访中差距越来越大（见Figure 1）。这与HR+/＞1年人群获益形成对比，HR+/＞1年人群中，奈拉替尼组的早期获益没有维持。（见Supplemental Figure 2）

在接受奈拉替尼治疗的患者中，可见大部分患者的浸润复发事件在远期治疗中减少。奈拉替尼组的5年DDFS率为92.4%（95%CI：89.9%～94.4%），安慰剂组为87.7%（95%CI：84.8%～90.1%），绝对获益为4.7%（HR=0.57；95%CI：0.39～0.83）（Figure 1 C）。

奈拉替尼组5年时首次CNS累积复发率为0.7%，而安慰剂组为2.1%（Table 1）。在5年治疗中，奈拉替尼组中有98.4%（95%CI：96.8%～99.1%）的患者和安慰剂组有95.7%（95%CI，93.6%～97.2%）的患者仍然生存，并且没有CNS复发的报告（CNS-DFS的危险比为0.41；95%CI为0.18～0.85）（Table 2）。

通过对患者8.0年（范围0～9.8年）中位随访后的OS分析显示，在HR+/≤1年人群中，奈拉替尼组670例患者中53例（7.9%）死亡，安慰剂组664例患者中68例（10.2%）死亡。风险比为0.79（95%CI：0.55～1.13），两组患者预估8年OS率分别为91.5%（95%CI，88.9%～93.5%）和89.4%（95%CI：86.6%～91.6%），绝对组间差异为2.1%（Figure 1D）。

共354名（27%）接受过术前新辅助治疗且HR+/≤1年295名（83%）患者有残余病变（non-pCR），38例（11%）患者获得了pCR，21例（6%）患者没有结果报告。在non-pCR（n=295）的患者中，奈拉替尼组和安慰剂组5年iDFS率分别为85.0%（95%CI：77.0～90.4）和77.6%（95% CI：69.8～83.6），绝对获益为7.4%（HR=0.60；95%CI：0.33～1.07）。

奈拉替尼组和安慰剂组5年DDFS率为86.8%（95% CI：79.0～91.9）和79.8%（95% CI：72.1～85.6），绝对获益为7.0%（HR=0.61；95%CI：0.32～1.11）。

奈拉替尼组和安慰剂组8年OS率分别为91.3% （95% CI：84.4～95.2）和82.2%（95% CI：75.1～87.4），绝对获益为9.1% （HR=0.47；95%CI 0.23～0.92）（见Figure 4）。

该亚组中iDFS、DDFS和OS的Kaplan-Meier曲线如Figure 5所示。

在新辅助治疗后无残留病灶（pCR）的患者中（n=38），奈拉替尼组的5年iDFS率为84.0% （95% CI：48.7～95.9），安慰剂组的5年iDFS率为74.2% （95% CI：48.4～88.5），绝对获益为9.8%（HR=0.44）。

奈拉替尼组的8年OS率为93.3%（95% CI：61.3～99.0），安慰剂组为73.7%（95% CI：47.4～88.2），绝对获益为19.6%（HR=0.40）（见Figure 4）。

与安慰剂相比，奈拉替尼改善了CNS 5年的累计复发率和CNS-DFS。

HR+/≤1年患者共有1319例（奈拉替尼组n=662，安慰剂组n=657），最常见的的不良事件是腹泻，奈拉替尼组报告的1、2和3级不良事件发生率分别为23%、32%和39%，安慰剂组分别为26%、7%和1%；没有4级腹泻的报告。没有证据表明奈拉替尼存在造血、肺或心脏毒性，也没有证据表明其使第二种恶性肿瘤的风险增加。

ExteNET研究表明，在接受曲妥珠单抗治疗后1年内给予奈拉替尼可以显着改善HER2+乳腺癌患者的iDFS，在曲妥珠单抗治疗1年内开始接受奈拉替尼治疗的患者HR+患者，其治疗疗效最为显著。

经过5年的随访，与安慰剂相比，使用奈拉替尼的iDFS绝对获益在HR+/≤1年人群中为5.1%，在HR+/＞1年人群中为1.3%，提示在完成曲妥珠单抗治疗后不久开始服用奈拉替尼的患者有更明显和持久的反应，这与目前临床实践中使用奈拉替尼的情况一致。在HR+/≤1年人群中，重要的临床终点指标DDFS绝对获益为4.7%。8年OS分析进一步证实了奈拉替尼的价值。

该研究结果还提示，新辅助治疗后未获得pCR的患者预后明显较差。在获得pCR的患者中，奈拉替尼也有明显的临床意义改善（5年iDFS为9.8%，8年OS为19.6%）。

综上所述，在基于曲妥珠单抗的治疗后，使用奈拉替尼延长辅助治疗可显著降低iDFS并延长DDFS。描述性分析表明，在以曲妥珠单抗为基础的治疗后1年内开始使用奈拉替尼的HR+患者具有持续获益。尤其在新辅助治疗后有残留疾病（疾病复发风险较高）的患者中，iDFS、OS和CNS事件均有获益。

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