张然然 杨文钰  中国医学科学血液病医院血液学研究所

患儿，15岁男孩，2020年2月因发热、腹胀、腹痛就诊于我院，查血常规白细胞增高、贫血、血小板减低（WBC 389.16×10^9/L，HGB 108g/L，PLT 88×10^9/L，外周血原始细胞比例24%）。体格检查提示脾脏重度大（肋下15cm），肝脏大（肋下8cm）。

骨穿相关检查结果：骨髓细胞形态学示原始细胞比例占55%，中晚幼粒细胞、嗜酸及嗜碱性粒细胞均易见。骨髓活检示骨髓增生极度活跃（>90%），幼稚阶段细胞明显增多。流式细胞技术示原始细胞比例为29.5%，表达CD34/CD10/HLA-DR/CD38/CD19/TdT/cCD79a/mCD22。融合基因BCR/ABL P210阳性，定量为49.76% IS。FISH-BCR/ABL 阳性率98%，粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞均有阳性。染色体46，XY，t(9;22)(q34;q11.2)/[20] 。

入院诊断及治疗经过：诊断慢性粒细胞白血病急变期（急淋变）。治疗上予以达沙替尼口服，同时按照CCCG-ALL-2015年方案予VDLD方案（地塞米松、长春新碱、柔红霉素、培门冬酰胺酶）诱导化疗。第19天复查骨髓涂片提示完全血液学缓解；BCR/ABL-P210定量为34.63%IS；染色体46，XY，t(9;22)(q34;q11.2)[14]/46，XY[6]。后序贯CAM方案（环磷酰胺、阿糖胞苷、巯嘌呤）化疗。第46天复查骨髓涂片提示完全血液学缓解；BCR/ABL-P210定量为36.28%IS；染色体46，XY，t(9;22)(q34;q11.2)/[20]。

2020年4月再次入院序贯行大剂量甲氨蝶呤方案巩固化疗，化疗期间出现急性肾功能衰竭，进行了血液透析治疗，肾功能恢复正常后停止静脉化疗，改为单用口服达沙替尼治疗。2020年6月为治疗后3月返院复查，骨髓涂片提示完全血液学缓解；BCR/ABL-P210定量为2.91%IS；染色体46，XY，t(9;22)(q34;q11.2)[2]/46，XY[18]。

慢性粒细胞白血病(CML)是一种儿童罕见的恶性肿瘤，在儿童初诊白血病中占2-3%。儿童与成人的CML表现有所不同，儿童病例白细胞计数显著升高更为常见，巨脾比例较高。CML的自然病程分为慢性期、加速期、急变期。CML的患儿初诊时即表现为急变期而无慢性期和加速期的病例十分罕见。初诊BP-CML若表现为急性淋巴细胞白血病（ALL）则与费城染色体阳性的ALL (Ph+ ALL)临床表现十分相似，两者的鉴别诊断具有挑战性，但两种疾病的患儿后续的临床管理十分不同，因此需要提高对该疾病的认识。

1.关于疾病诊断：①通常认为，在没有CML慢性期病史的ALL患者，如果形态学表现出CML的特征，例如：髓系细胞粒细胞占优势、嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞比例增多，则可能被认为是CML的急淋变。②在CML中，BCR基因中的断点几乎完全位于主断点簇区(Mbcr)内（产生p210蛋白），在仅有1%的CML患者中，断点位于小簇区(mbcr) （产生p190蛋白）。在Ph+-ALL病例中，60 -77%的患者BCR的断点位于mbcr内，其余病例位于Mbcr内。③因为CML是一个干细胞疾病，BCR-ABL可以由淋巴原始细胞携带，但也由髓细胞携带，相反，在Ph+-ALL患者中，BCR ABL重排仅局限于原始淋巴细胞。因此，在粒细胞中进行FISH检测BCR-ABL重排，可以作为一个有用的决定性的工具来区分BP-CML急淋变和Ph+-ALL。本患儿均在上述三方面进行了检测，最终确诊为CML急淋变，在治疗过程中，在诱导化疗第19天取得了血液学的缓解，但是分子生物学及细胞遗传学均未缓解，与Ph+-ALL患儿的病程表现不同，从而也验证了上述诊断。

2. 关于疾病预后：据文献报道，在成人CML急变期的患者预后不理想，中位生存期不到12个月，成人的治疗指南建议，无论是初诊即为急变期的患者还是由慢性期进展而来的患者，均建议行造血干细胞移植（HSCT）。在儿童的病例研究中，儿童和青少年CML国际注册协会（I-CML-Ped-Study）报道了17例初诊即为BP-CML患儿的临床特征及预后，其中14例患儿采用TKI联合化疗，3例仅采用TKI单药治疗，17例患者中有11例接受HSCT治疗。最终，17例患者中13例存活(5年生存率74%)，4例死亡(3例 HSCT， 1例没有HSCT)，死亡原因均为疾病复发，中位随访28个月(范围16-78个月)。虽然数据有限，但是这些数据表明，儿童CML急变期的预后可能比成人好一些。

3.关于治疗方案：文献中建议急变期的患儿在诊断后即应用二代TKI，同时需要根据原始细胞免疫表型，进行白血病诱导治疗以获得慢性期。但是由于研究较少，异质性大且不受控制，因此无法提出具体的诱导化疗方案。目前关于儿童CML急变期的治疗方案尚未达成共识，HSCT相关的并发症和死亡率可能是显著的，因此，使用二代TKI而不进行移植的治疗策略是一个潜在的选择。本文患儿在诊断后均按照Ph+-ALL的治疗方案，采用TKI联合化疗的方案诱导治疗，取得了完全血液学缓解，但是在化疗期间出现了严重的化疗相关并发症，停止静脉化疗后单用TKI，3个BCR/ABL-P210定量小于10%IS。因此，对 BP-CML患儿初诊时采用何种方案诱导缓解，初诊时是否需要加用化疗以及采取何种化疗方案，均需要更多的病例研究来解决这个问题。

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