导读：近期，来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治疗的患者耐药机制，研究结果发表于最新一期的Annals of Oncology杂志。《肿瘤瞭望》对全文进行编译，以飨读者。
研究背景
RET融合于2012年被发现，1%~2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带 RET融合，且主要见于不吸烟或轻度吸烟的腺癌患者。携带RET融合的患者，对RET-TKI类药物敏感，因此，其定义了一类特殊类型的晚期非小细胞肺癌。早期的RET-TKI为多靶点药物，包括卡博替尼和凡德他尼，但这两款药物疗效有限且有较大的毒性，因此限制了其在临床应用。
2017年，两款新型的RET选择性TKI类药物——Loxo-292和BLU-667进入临床，研究发现，两款TKI类药物对携带RET融合的实体瘤，包括非小细胞肺癌具有良好的疗效，且两款药物具有很好的通过血脑屏障的能力。I/II期临床研究发现，化疗经治和初治的患者，ORR为55%~64%和66%~85%，且无论患者融合伴侣类型、既往是否接受过多靶点TKI类药物治疗，均可从这两款药物治疗中获益。基于这些数据，FDA已经加速批准了这两款药物在临床中的应用。
尽管Loxo-292和BLU-667的疗效令人鼓舞，但患者仍然可以因为耐药而导致治疗失败。阐明耐药机制是制定后续治疗策略的基础，既往一项研究发现，G810R/S/C/V可以调节 Loxo-292的耐药机制。我们进行了这项多中心回顾性研究，以探索接受Loxo-292以及BLU-667治疗的晚期NSCLC患者的耐药机制。
研究方法
这是一项多中心、回顾性研究，共在美国5家研究中心进行，患者均为组织病理学或细胞病理学确认的转移性非小细胞肺癌，且携带RET基因融合，RET检测通过FISH、 DNA为基础的二代测序或RNA为基础的二代测序进行。患者耐药后，基于组织或液体活检进行二代测序，回顾性收集患者临床及分子病理特点。数据截止日期为2020年6月10日。
研究结果
共计18例患者纳入研究，7例接受 BLU-667治疗，10例接受Loxo-292治疗，1例接受两种药物治疗。患者中位年龄56.6岁，所有患者均为腺癌，不吸烟或轻度吸烟患者，与KIF5B融合是最常见的融合类型，占比为67%。39%的患者在接受 Loxo-292或BLU-667治疗时存在脑转移，83%的患者接受选择性RET-TKI治疗后的疗效为PR，3例患者评估为SD(图1)。
图1. 患者临床病理特点
全组患者接受首款RET-TKI类药物治疗的中位PFS为6.3个月，中位反应持续时间为7.2个月，72%的患者出现颅外转移，28%的患者出现颅外和颅内同步转移(图2)。
图2. 患者接受治疗后的游泳图
11例患者仅接受组织的二代测序，4例患者接受基于外周血的二代测序，2例患者接受了配对的组织以及外周血的二代测序。最终，共有20例接受Loxo-292或BLU-667治疗且发生耐药的样本，其中3例为组织和外周血的配对样本，10%的患者出现了发生于RET酪氨酸激酶域的突变，绝大多数发生在G810这个位点，包括G810S突变(该患者既往接受过多靶点TKI类药物治疗，以及 BLU-667治疗)；另一突变类型为G810C突变。
我们进一步分析了旁路激活机制在RET-TKI类药物耐药中的作用，研究未发现小细胞或鳞状细胞癌转化机制，15%的患者携带MET扩增，所有患者均未携带 RET酪氨酸激酶域点突变，1例患者在接受Loxo-292治疗16.7个月后出现疾病进展，再次活检发现KRAS基因突变(图3)。
图3. 患者突变总结
研究结论
RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分NSCLC患者接受RET-TKI类药物的耐药，但其突变频率较低，多数患者耐药机制不再继续依赖RET通路，包括MET扩增或KRAS突变，下一代RET-TKI除了抑制 RET 酪氨酸激酶域的耐药突变以外，还应当考虑对其他通路的抑制。
参考文献
Lin JJ et al. Ann Oncol. 2020 Sep 29;S0923-7534(20)42465-2.
DOI：10.1016/j.annonc.2020.09.015
文献来源
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007380/
京公网安备 11010502033352号