高危霍奇金淋巴瘤患者自体造血细胞移植后接受纳武利优单抗和本妥昔单抗巩固治疗的评估

#472：Consolidation with Nivolumab and Brentuximab Vedotin after Autologous Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with High-Risk Hodgkin Lymphoma

对于复发性或难治性(RR)霍奇金淋巴瘤(HL)患者给予标准化疗方案后进行自体造血细胞移植(HCT)通常能显著改善患者预后，但大部分高为R/R HL患者在经过HCT后最终仍会复发。既往AETHERA研究表明，高风险HL患者接受维布妥昔单抗后进行HCT与安慰剂相比改善了无进展生存期(PFS)，尤其是伴有2个以上风险因素的患者(Moskowitz，2018)。PD1阻断在RR HL患者中有效，PD1单药治疗作为HL HCT后巩固治疗可产生有前景的18个月PFS(Armand，2019)。

因此基于以上两项研究，我们开展一项关于CD30单抗维布妥昔单抗联合PD-1制剂纳武利尤单抗对伴有高危因素的R/R HL HCT患者用于后线的巩固治疗，评估其安全性和有效性。

在自体造血细胞移植（HCT）后，纳入在AETHERA研究中包含以下一种以上高危险因素的患者：

①原发性难治性HL患者

②完成初始治疗后<1年复发

③复发时存在结外病灶(dz)

④复发时存在其他症状(sx)

⑤需要>1次挽救治疗

⑥HCT时未达到CR。

如果患者为非难治性霍奇金了淋巴瘤，则允许既往接受维布妥昔单抗或者PD-1单抗。患者在5家研究中心根据机构标准接受HCT。从HCT后第30-75天开始，患者接受1.8 mg/kg 维布妥昔单抗和3 mg/kg 纳武利尤单抗注 21天一次，计划接受8个周期。如果因毒性而停用一种药物，则可继续使用另一种药物。研究者根据2014 Lugano分类评估缓解和疾病进展(PD)。主要终点为研究治疗开始后18个月PFS。次要终点是总生存期(OS)、安全性和基线时未完全缓解(CR)患者的缓解率。

共59例患者入组并接受至少一个剂量的研究治疗。

基线特征见表1：

18例(31%)患者为原发性难治性，35例(59%)为早期复发，23例(39%)为结外转移，14例(24%)为复发时有其他症状，15例(25%)在HCT前接受 > 1次挽救治疗，48例(81%)在HCT时为CR。21例(36%)有1个改良AETHERA风险因素，23例(40%)有2个风险因素，14例(24%)有3个以上的风险因素。从研究治疗开始的中位随访时间为15.7个月（范围：2.8-35.5）

安全性方面：患者接受HCT到使用维布妥昔单抗联合PD-1制剂纳武利尤单抗治疗的中位时间为54天（范围，34-75），接受中位8个周期（范围，1-8）。29例(49%)患者完成了所有8个周期的维布妥昔单抗和纳武利尤单抗治疗，45例(76%)患者完成了8个周期的一种药物治疗。14例(24%)患者提前停用维布妥昔单抗和纳武利尤单抗，包括6例因不良事件(AE)，6例退出，1例患者失访，1例患者死于与研究治疗无关的jiroveci肺孢子菌肺炎(PJP肺炎)。

8例(14%)患者停用维布妥昔单抗的患者中2例患者由于3级(gr)周围神经病变(PN)，2例患者由于2级PN，1例患者由于腕管综合征，2例患者由于胃肠道AEs，1例患者由于输注相关反应。

7例停用纳武利尤单抗(12%)患者中2例患者由于肺炎。各1例患者由于结肠炎、胆红素升高、转氨酶异常、肺炎伴肌酐升高和低血压伴发热。

11例(19%)患者的维布妥昔单抗剂量减至1.2 mg/kg，9例患者接受PN，中性粒细胞减少和关节痛各1例。与维布妥昔单抗-纳武利尤单抗巩固治疗相关的最常见AEs为：

PN（51%，3%3级）、中性粒细胞减少症（42%，31%3-4级）、疲乏(37%)、腹泻（29%，3%3级）、恶心（25%，2%3级）、关节痛(24%)、AST升高（24%，2%3级）。

最常见的3-4级AEs是中性粒细胞减少(31%)、肺炎(7%)和ALT升高(5%)。18例(31%)患者发生需要使用全身性皮质类固醇的免疫相关(ir)AEs。最常见的≥2级irAE包括：肺部炎症(12%)、AST或ALT升高(8%)、甲状腺功能减退症(5%)和皮疹(3%)。

有效性方面：6例患者在HCT后基线时未达到CR（均为PR）。5例患者在研究治疗后转换为CR，1例患者保持PR而无PD。仅发生2例PFS事件，1例患者在15个月时复发，预防治疗后自行停药后发生PJP相关死亡。所有纳入评估患者的预估18个月PFS和OS分别为95%和98%。伴有2中或者3中以上风险因素患者的18个月PFS估计值分别为92%和89%。

在高风险RR HL患者中使用维布妥昔单抗联合武利尤单抗进行HCT后巩固是一种有前景的方法，虽然观察时间较短但是队列中仅观察到1例复发。HCT后两种药物联合方案可耐受，尽管观察到的IrAE频率高于HCT前，但副作用都较轻微且能耐受

既往对于伴有高危因素的的淋巴瘤患者来说我们无论是使用ABVD方案 BEA方案或是CHOP方案来说，在达到PR或者CR的情况下我们都建议进行自体造血细胞移植（HCT）这可有效的提高患者的无病生存或者无进展生存乃至于总生存。

但接受造血干细胞移植后，采用何种方式来延长患者总生存期，是维布妥昔单抗还是来那度胺或者是PD-1类药物目前尚无确切结论本项研究采用PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合维布妥昔单抗的尝试，我认为是一个非常有意义的尝试。从研究可以看到患者有了明显的PFS的改善。当然我们同时要注意对于患者特别是高具有高危因素的患者所带来的的副作用，不过显然截止目前数据还尚未成熟，因此最终的获益还有待观察。

专家简历

王华庆教授 

教授  主任医师 医学博士

博士研究生导师

南开大学天津人民医院副院长，肿瘤诊治中心主任，

 药物临床试验机构主任

天津市中西医结合肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

中国抗癌协会全国理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会全国委员

中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

天津市医学会中西医结合肿瘤专业委员会主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员

天津市医学会血液专业委员会常务委员

国家食品与药物监督管理局新药评审专家

美国肿瘤临床协会（ASCO）会员