编者按：胆道癌是罕见肿瘤，预后差，5年总生存率不到20%。十年前ABS-02研究确立了顺铂和吉西他滨作为晚期胆道癌的一线治疗地位。然而，患者一线治疗进展后二线化疗方案如何沿无清楚。近日发表的Ⅲ期ABC-06研究结果展现了有前景的二线化疗方案。

 

胆道癌包括胆管癌（肝内或肝外来源）、胆囊癌和壶腹癌。胆道癌为罕见肿瘤，占全世界所有癌症不到1%，但主要由于肝内胆管癌发率病的上升，胆道癌发病率也正在上升。胆道癌预后较差，5年总生存率不到20%。由于胆道癌很少在早期被诊断，因此治疗性手术和辅助治疗但对一小部分患者可行。

 

十年前，ABS-02研究确立了顺铂和吉西他滨作为晚期胆道癌患者的一线治疗地位，且仍是目前的治疗标准。近十来年的随机研究并未能显示添加生物疗法（EGFR或VEGF抑制剂）可改善胆道癌患者的生存率，而强化化疗正在被评估中（例如：吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇；顺铂、吉西他滨和S-1；FOLFIRINOX）。

 

顺铂和吉西他滨在二线化疗中的作用尚不清楚，目前无前瞻性随机试验报道。晚期胆道癌患者在一线化疗进展后通常活动状态迅速下降，只有15%~25%的患者接受二线治疗。二线化疗可能对活动状态良好的患者具有价值，然而，这一理论受选择偏差的影响，也并未在随机研究中进行探讨，关于二线化疗的最佳方案也未达成共识。

 

三组药物在回顾性和前瞻性试验中广泛显示了对胆道癌的活性：吉西他滨、氟嘧啶和铂类药物。鉴于这类恶性肿瘤对铂类药物的敏感性，在类似的情况下，患者在基于一线吉西他滨的化疗后进展，再转向铂类联合以氟尿嘧啶为基础的方案被认为是适当的。预期氟尿嘧啶和铂类双重化疗（例如：奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶的FOLFOX方案）最可能有效。

 

基于此，Angela Lamarca教授和Juan W Valle教授牵头开展了ABC-06研究，旨在确定晚期胆道癌患者在接受顺铂和吉西他滨一线治疗进展后，是否能从FOLFOX联合积极症状控制（ASC）的二线治疗中获益。该研究结果近日在The Lancet Oncology上发表。

 

研究方法：ABC-06临床试验是在全英国20个胆道癌治疗中心开展的一项Ⅲ期、开放标签、随机试验。试验纳入的患者年龄≥18岁、经病理或细胞学上验证为局部晚期或转移性胆道癌（包括胆管癌和胆囊壶腹癌），且在一线顺铂和吉西他滨化疗出现放射学疾病进展、东部合作肿瘤组（ECOG）活动状态评分为0~1。患者按1:1比例随机分配接受ASC联合FOLFOX方案或者仅ASC。FOLFOX化疗每2周静脉滴注一次，最多12个周期（奥沙利铂85 mg/m2，L-亚叶酸钙175 mg[或亚叶酸钙350 mg]，氟尿嘧啶400 mg/m2 [bolus]，氟尿嘧啶2400 mg/m2连续静脉滴注46小时）（图1）。铂敏感度、血清白蛋白浓度和分期作为分层因素。主要终点是在意向治疗人群中评估的总生存。在意向治疗人群中也评估了安全性。研究已完成，最终结果已公布。该试验在ClinicalTrials.gov上的注册号为NCT01926236，EudraCT上的注册号为2013-001812-30。

 

图1. 研究方法

（图片来源：Angela Lamarca， et al. The Lancet Oncology. Published:March 30， 2021.）

 

研究结果：2014年3月27日至2018年1月4日，162例患者被纳入研究并随机分配接受ASC+FOLFOX（n=81）或单独ASC（n=81）。中位随访时间为21.7个月（IQR 17.2~30.8）。

 

ASC+FOLFOX组的总生存期明显长于仅ASC组（中位OS：6.2个月 vs. 5.3个月；调整的HR=0.69；95%CI：0.50~0.97；P=0.031）（图2）。仅ASC组6个月总生存率为35.5%（95%CI：25.2~46.0），12个月总生存率为11.4%（95%CI：5.6~19.5），而ASC+ FOLFOX组6个月总生存率为50.6%（95%CI：39.3~60.9），12个月总生存率为25.9%（95%CI：17.0~35.8）。3~5级不良事件在仅ASC组的81例患者中有42例（52%），在单用ASC+FOLFOX组的81例患者中有56例（69%），包括3例化疗相关死亡（1例由于感染，1例由于急性肾损伤，1例由于发热性中性粒细胞减少症）。最常见的3~5级FOLFOX相关不良事件是中性粒细胞减少（10例，12%）、疲劳或嗜睡（9例，11%）和感染（8例，10%）（图3）。

 

图2. OS数据

（图片来源：Angela Lamarca， et al. The Lancet Oncology. Published:March 30， 2021.）

 

图3. 3~5级不良事件和化疗相关的毒性

（图片来源：Angela Lamarca， et al. The Lancet Oncology. Published:March 30， 2021.）

 

在ASC中加入FOLFOX改善了顺铂和吉西他滨治疗进展后的晚期胆道癌患者的中位总生存期，6个月和12个月的总生存率也有临床意义的提高。该试验是第一项提供了可靠、高质量证据的前瞻性、随机化研究，从而可以让医生与患者就晚期胆道癌二线FOLFOX化疗的潜在益处和风险进行知情讨论。基于这些发现，FOLFOX应成为晚期胆道癌二线治疗的标准化疗方案，并作为进一步临床试验的参考方案。

 

Lamarca教授对于ABC-06研究结果对真实世界的影响非常乐观。他指出，FOLFOX方案已经在一些指南中被提到其具有成为世界范围内接受的治疗标准，只是没有真正非常有力的证据。现在，ABC-06研究提供了高水平的证据，目前正被视为二线治疗的确定选择。

 

尽管如此，Valle博士认为仍需谨慎，仍然需要寻找更好的化疗选择；他指出，尽管该研究结果让肿瘤学家可以与患者进行知情的对话，并提供我们以前没有的事实和数据，但是否将FOLFOX作为第二种治疗方案最终取决于患者。可能仍有患者因为毒性和去医院的次数增加而不想接受治疗；由于总体存活率的改善有限，患者甚至可能认为该方案不适合自己，但至少，现在我们有了支持患者做出决定的信息。ABC-06研究结果使我们向着晚期胆道癌二线化疗的正确方向上迈出了关键的一步。

 

来源：

1. Angela Lamarca， et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3， open-label， randomised， controlled trial. The Lancet Oncology. Published:March 30， 2021.

2. 封面图片来源：Cancer Rearch UK