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Masitinib plus gemcitabine as first-line treatment of pancreatic cancer with pain: Results from phase 3 study AB12005.

 

作者：法国Joel Ezenfis et al.

 

类型：壁报讨论

 

背景：固有免疫细胞是肿瘤微环境的关键成分。马西替尼是一种口服的小分子靶向药，调节肥大细胞和巨噬细胞活性。前期研究认为Mas联合Gem提高了伴疼痛的胰腺癌患者的总生存期（OS）。

 

方法：AB12005是一项前瞻性、安慰剂对照、双盲、随机（2:1）的Ⅲ期研究，旨在评估Mas（6 mg/kg/d）联合Gem（1000 mg/m2）对比安慰剂（Pbo）联合Gem治疗伴有疼痛的、不可切除的局部晚期胰腺癌（LAPC）和/或转移性胰腺癌（mPDAC）的疗效和安全性。要求入组经组织学或细胞学确诊的初治患者，ECOG评分≤2，且基线VAS疼痛评分>20，和/或阿片类镇痛剂剂量≥1 mg/kg/d。在双侧α=0.025的条件下，预计OS的HR为0.68，需要330例样本量，研究期间内需有310个事件数发生，最终以达到80% power判定为阳性结果。主要研究终点为中位OS，如目标分析亚组（伴疼痛的LAPC）或研究总人群中，试验组的mOS相较于对照组能够达到2.5%的统计学显著意义，则判定为研究成功。

 

结果：共招募384例患者（安全人群 n=383；mITT n=379；目标分析组 n=92）。在试验预设的伴疼痛的LAPC亚组中，相较于对照组Pbo-Gem（n=30），Mas-Gem（n=62）组显示了明显的获益，mOS达到13个月（97.5%CI [11.0; 18.0]） vs. 11.2个月（97.5%CI [7.4;  13.0]）；P=0.007。HR=0.46（97.5%CI：[0.2;0.9]，P=0.0047），死亡风险降低54%。mPFS较对照组延长1.8个月（P=0.039），HR=0.47（97.5%CI [0.3; 0.9]，P=0.014）。此外，Mas-Gem组1年、1.5年的生存率较对照组分别有1.3倍、3.4倍的提升，具体数值为：53.2% vs. 40.0%；33.9% vs. 10%。针对总人群的ITT分析未观察到生存获益，Mas-Gem组（n=244）的mOS为6.9个月，对照组（n=135）为8个月（P=0.461）。安全性方面，Mas-Gem联合治疗组耐受较好，未出现预期外的毒性反应，发生至少1个AE或SAE事件的比例分别为96.3%、19.1%；对照组发生率分别为99.3%、21.3%。

 

结论：Mas-Gem联合方案为伴有疼痛的LAPC患者提供了新的一线治疗方案选择。（Clinical trial Information：NCT03766295）

 

疼痛在胰腺癌患者中的发生率很高，80%的患者伴上腹部疼痛，部分合并腰背疼痛，并可能累及身体双侧。其可能的因素包括胰腺周围后腹膜的神经分布密集，胰腺癌具有噬神经侵袭的特性，常直接浸润神经；此外，肿瘤、炎症、免疫等机制均参与疼痛的发生过程。Masitinib是一种口服的酪氨酸激酶c-kit抑制剂（TKI），通过靶向肥大细胞和巨噬细胞并发挥作用，抑制PDGF和FGF受体以及fyn和lyn激酶。基于该作用机理，目前开发用于多种肿瘤、炎症性疾病以及某些中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默症、多发性硬化症）的研究中。值得关注的是，Masitinib对肥大细胞和巨噬细胞的作用，导致释放的炎症因子、致痛介质等被阻断或减少，进而缓解病理性疼痛，因此该靶向药物可能对伴有疼痛的患者发挥作用。

 

回顾该研究前期数据，2017年发表在Nature Communications的研究表明[1]，Masitinib与Gemcitabine联用，可在体外细胞中增敏吉西他滨的作用，其机理可能是蛋白激酶抑制剂与脱氧胞苷激酶（dCK）之间的相互作用，进而引起这种核苷激酶的构象呈依赖性激活，调节核苷类似物药物的磷酸化，导致大多数被这种核苷激酶所激活的化疗药物（如嘧啶核苷酸类似物吉西他滨进入体内后，由dCK活化起作用，进而抑制DNA合成）的前体磷酸化水平增加。即马西替尼与dCK直接作用催化了核苷底物的磷酸化反应，因此蛋白激酶抑制剂/核苷激酶激活的双重活性，能在较低剂量下维持化疗药物吉西他滨疗效以减少毒性，同时下调dCK水平以逆转耐药，该机制的明确为后续临床研究提供了方向。

 

 

基于上述机制，设计了Mas-Gem在晚期胰腺癌的Ⅲ期随机对照研究（NCT00789633）。结果发现[2]，“疼痛”亚组人群中：接受联合治疗的患者（n=64），其mOS为8.0个月[95%CI(5.8；11.5)]，对照组Pbo-Gem(n=73)的mOS为5.4个月[95%CI(3.7; 8.3)]，OS延长2.6个月。相应的HR为0.62[95%CI(0.43;0.89），P=0.012]。在半年、1年和1.5年，联合治疗组的总生存率分别为58%、32%和18%，而对照组分别为44%、18%和8%。疼痛亚组人群的药物安全性与总人群相似。值得注意的是，联合治疗组的胰腺癌患者在治疗期间报告“背痛”为AE的发生率明显低于对照组。本次ASCO公布的研究，针对伴疼痛的患者进行Ⅲ期随机设计，结果表明Mas-Gem有望作为伴疼痛的LAPC患者的一线新治疗选择。

 

综上，马西替尼独特的药物机制，及其与作为胰腺癌基石药物的吉西他滨之间的相互作用机理，应运了该方案对伴疼痛的胰腺癌人群的探索，并在临床研究中得到了疗效的确证，中位生存时间达13个月，有望在提升疗效的同时，提高晚期胰腺癌患者的生存质量。

 

 

Gemcitabine (Gem) and nab-paclitaxel (NP) ± nivolumab (nivo) ± CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M (Sotigalimab)， in patients (Pts) with untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): Phase (Ph) 2 final results.

 

作者：美国Mark H O’Hara， et al.

 

类型：壁报讨论

 

背景：针对mPDAC患者，NG±Nivo±靶向CD40的单克隆抗体APX005M（Sotigalimab）在前期的Ⅰb期研究中显示出良好的临床疗效。现报道Ⅱ期随机研究结果。

 

方法：将初治的mPDAC患者随机分为3组: A: NG/Nivo; B: NG/APX005M; C: NG/Nivo/APX005M。具体剂量：Gem 1000 mg/m2；Nab-P 125 mg/m2。在A、C中，Nivo剂量为240 mg，B、C组中APX005M剂量为0.3 mg/kg。将Ib期的患者纳入Ⅱ期分析，主要研究终点为1年OS率（vs. NG方案OS率）；次要研究终点为ORR、DCR、DOR、RFS和安全性。采集肿瘤组织和血液样本以回顾性分析疗效相关的标记物。拟招募35例/组，power设为81%，预期OS率为58%，使用单侧单样本Z检验，允许5%的一类误差，不进行组间对比。

 

结果：Ⅱ期共招募93例患者，随机分配至A、B、C 3个开放标签组，分别24、30、29例。联合Ⅰb期进行分析，总共105例患者（34例、36例、35例）纳入疗效分析，108例纳入安全性分析（36例、37例、35例）。平均随访14个月。基线资料行组间匹配，包括肿瘤负荷、是否肝转移、分期（1~3 vs. 4）。主要研究终点1年OS率在A、B、C组分别为57%（P=0.0007）、51%（P=0.029）、41%（P=0.236）。TRAE（治疗相关不良事件）发生率在各组间类似，与Ⅰb期结果一致。共有8例患者（7%）因AE导致治疗中断（6、1、1）；40例患者（27%）出现严重的TRAE（14、15、11），2例因TRAE死亡（B、C组中分别1例因急性肝衰竭、颅内出血死亡）。

 

结论：上述Ⅰb/Ⅱ期研究结果显示在所有治疗组均观察到抗肿瘤疗效，其中NG/Nivo、NG/APX005M均达到主要研究终点，1年OS>35%。而NG/Nivo/APX005M联合却未能达到。联合方案的安全性整体可控，目前正在对样本进行多组学免疫、肿瘤生物标志物的分析，以揭示可能的机制并筛选可能获益于联合治疗的亚组人群。（Clinical trial Information: NCT03214250）

 

目前免疫治疗单药对胰腺癌效果欠佳，PD-1/PDL1抑制剂和化疗、放疗、抗血管生成药物、其他ICI等搭档均有研究正在进行。免疫检查点抑制剂之间的联合是肿瘤领域近年来的热门研究方向之一。CD40作为肿瘤免疫治疗的新兴热点靶点之一，靶向CD40的药物如APX005M，已在多种晚期实体恶性肿瘤中显示出一定的抗肿瘤活性和可控的毒性，并于2020年10月被FDA批准授予其治疗食管癌、胃食管交界癌、胰腺癌的孤儿药资格。2021年1月，Lancet Oncology杂志在线发表了一项小规模Ⅰb期临床试验的结果[3]，所采用的方案非常有特色，旨在评估靶向CD40的单抗（APX005M）联合化疗，同时联合PD-1抗体Nivo治疗转移性胰腺癌的疗效。该Ⅰb期研究共入组30例患者（均为MSS、无BRCA突变），分成4组：前两组接受的是APX005M联合标准化疗，APX005M分别采用低剂量（0.1 mg/kg）、高剂量（0.3 mg/kg）；后两组接受APX005M+标准化疗+PD-1抗体，APX005M同样再细分为2个剂量。结果提示，总体应答率达58%；1、3、4组ORR均为67%；DCR达83~100%，中位DOR为7~15.5个月；高剂量APX005M组中，2组的OS达20.1个月，4组尚未达到研究终点（如下表、下图）。

 

 

 

基于上述结果，该Ⅱ期研究中，APX005M的剂量确定为0.3 mg/kg，联合标准化疗方案，同时继续分两组，一组联合PD-1抗体，一组不联合PD-1抗体。按照统计学的设定，相当于同时进行三组单臂研究，主要研究终点与历史数据的1年OS率进行对比。2013年的MPACT临床研究数据中，NG方案的mPFS达5.5个月，mOS达8.5个月，1年OS率为35%。该研究中，标准化疗分别联合纳武利尤单抗、CD40单抗均达到主要研究终点，显示出明显生存获益，而同时联合双单抗却未见获益，出现该结果的可能因素需待后续更详实的数据发布。

 

 

目前，多种针对CD40靶点的抗体药物处于临床研究阶段，包括联合抗血管生成抗体、其他PD-1抗体等[4]。而对于胰腺癌的免疫治疗，突破口会在哪里呢？我们苦苦探寻的免疫预测标志物将如何定论？如何激活免疫抑制的肿瘤微环境？……诸多疑问仍萦绕着科研人员和临床医生。期待后续更多同类研究的结果。

 

 

KG 4/2015: A randomized， controlled， multicenter， open-label phase III clinical trial of GV1001 with gemcitabine/capecitabine in previous untreated， eotaxin-high patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma.

 

作者：韩国Jung Hyun Jo et al.

 

类型：壁报讨论

 

背景：TeloVac研究发现，相较于G/C组，GV1001联合G/C方案并未在晚期胰腺癌患者中显示出明显的生存获益。针对细胞因子的分析提示，血浆eotaxin的高表达与GV1001联合G/C方案的疗效呈正相关。该Ⅲ期研究评估了GV1001联合G/C用于初治、eotaxin高表达的晚期胰腺癌患者的疗效。

 

方法：纳入经组织病理确定的局部晚期、转移性胰腺癌（排除腹腔转移），年龄>18岁， ECOG PS评分0~2。患者以1:1比例随机分组，分别接受G/C、GV1001联合G/C（G/C/GV）。接受G/C治疗的患者随机等比例分组为eotaxin高表达（≥81.02 ng/ml）、低表达组；联合GV1001组的患者要求血浆eotaxin均呈高表达水平。G/C剂量设定为：Gem：1000 mg/m2，30 min IVF，D1， 8， 15) ; Cap：830 mg/m2 BID，连续3周）；G/C/GV组皮下注射GM-CSF（75 μg）和GV1001（0.56 mg；D 1， 3， & 5， 第2~4周 & 第6周，随后每月1次）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括TTP、ORR和安全性。独立审查委员会使用copula graphic评估方法分析生存结果。在一侧显著性水平为2.5%、power 80%及85个事件数的统计设定下，mOS预估为7.9~14.9个月，HR=0.53。考虑20%的脱落率。

 

结果：2015年11月至2020年04月纳入16个多中心共511例患者，其中eotaxin高表达的患者占34.7%（174/502）。148例患者随机分组，75例为G/C/GV组（eotaxin均高表达），73例纳入G/C组（37例eotaxin高表达，36例低表达）。相较于对照组，G/C/GV组的mOS达到11.3个月[95%CI：8.6~14.0]，显著高于对照组的7.5个月([95%CI：5.1~10.0])， P=0.021。G/C/GV组的mTTP显著延长，达到7.3个月([95%CI：5.0~9.7])，对照组为4.5 个月([95%CI：3.2~5.8]，P=0.021)。在次要终点的分析中，两组未见统计学差异。G/C/GV组和G/C组分别有58例（77.33%）、49例（73.13%）出现3~4级的TRAEs，差异无统计学上的显著意义（P=0.562）。

 

结论：相较于G/C方案，G/C/GV方案显著延长了晚期胰腺癌患者的OS和TTP，且未发现安全性相关不良事件。GV1001可考虑作为血浆eotaxin高表达胰腺癌患者的治疗选择之一。（Clinical trial Information：NCT02854072）

 

端粒被喻为人体细胞的“生长时钟”，随着有丝分裂次数的增加而变短，而端粒酶具有延长端粒的作用。肿瘤细胞中，端粒酶呈过表达，使得癌细胞突破端粒长度的限制，不受控制的恶性增殖，而在正常细胞中表达较低，这种差异化表达为抗肿瘤药物的研发提供了思路——从端粒酶小分子抑制剂到利用端粒酶蛋白片段多肽做成疫苗，再到溶瘤病毒、G-四联体等[5]。有研究报道，95%的胰腺癌组织中端粒酶活性呈阳性，可以作为胰腺癌疫苗治疗的靶点。其中，GV1001作为一种Ⅱ型MHC限制性肽疫苗，包含来自hTERT活性位点的16个氨基酸，需要GM-CSF或Toll样受体7作为佐剂，穿透细胞膜并特异性定位于细胞浆中，并能够激发CD4+和CD8+T细胞的应答能力，目前在肝癌、乙肝、阿尔兹海默症等疾病中进行临床研究。早在2015年，GV1001 RIAVAX（tertomotide）成功获批胰腺癌治疗药物进入韩国市场[6]。

 

2014年的TeloVac Ⅲ期试验中[7]，晚期胰腺癌患者随机接受包含G/C/GV1001的化疗-免疫序贯治疗、G/C化疗。纳入1062例患者随机分为2组，结果显示G/C/GV1001组的生存率相较对照组并未明显提高。对27种细胞因子及CRP的回顾性分析发现，G/C/GV1001组治疗前后19种细胞因子（PDGF、IL1b、1ra、2、4、5、7、10、12、13、17、GCSF、IFNg、eotaxin、FGFb、MIP1b、RANTES、TNFa、VEGF）均显著下降（P<0.05）；但CRP、IL6、8、9和15、GMCSF、IP10、MCP1、MIP1a未见明显变化。Eotaxin，即嗜酸性粒细胞活化趋化因子，激活后可诱导嗜酸性粒细胞迁移到炎症部位，进而释放损害组织或增强炎症的物质。深入分析发现基线的eotaxin水平能够预测患者的中位总生存期。2021ASCO公布的此项Ⅲ期研究结果，为血浆eotaxin高表达胰腺癌患者提供了新的治疗方案，彰显着基于生物标志物指导下的个体化治疗的优势，且该生物标志物的检测较为简便可广泛使用于临床。

 

胰腺癌发病、耐药机制错综复杂，对机体的调节具有复杂性、多重性和交互性，评估临床疗效的靶点或相关的生物标志物有待我们进一步寻找并探讨，使得胰腺癌的治疗模式朝着精准医学的方向前进。

 

▲复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科/胰腺肿瘤综合治疗部