Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) - the PANAMA trial (AIO KRK 0212).

作者：Dominik Paul Modest， et al.

类型：口头报告

 

背景：计划性停药或奥沙利铂停-用策略是mCRC系统治疗的既定策略。5FU/LV成为大多数mCRC随后维持治疗策略的主要模式，不论抗体的使用情况如何。不同于VEGF靶向药物，在RAS野生型（RAS WT）mCRC患者中，抗EGFR药物增加5FU/LV维持治疗疗效的证据有限。

 

方法：在6个周期5FU/LV、奥沙利铂（FOLFOX）联合帕尼单抗的诱导治疗后，将RAS TW mCRC患者以1:1的比例随机分配应用5FU/LV联合帕尼单抗或单用5FU/LV维持治疗。主要终点为PFS（无进展生存：从随机化直到疾病进展或死亡的时间）。试验被设计需要有218个PFS事件，旨在证明5FU/LV联合帕尼单抗相较于5FU/LV单用的优越性（风险比[HR]=0.75，效力达到80%，显著性水平达到10%才具有统计学意义）。次要终点包括总生存（OS）、诱导治疗和维持治疗的客观缓解率以及生活质量。

 

结果：全分析数据集包括248例维持治疗的患者，其中，5FU/LV联合帕尼单抗组125例，单纯5FU/LV组123例。5FU/LV联合帕尼单抗组 vs. 5FU/LV，中位年龄为66岁 vs. 65岁。男性比例为69.6% vs. 63.4%，ECOG 0为56.8% vs. 60.2%。至数据截止时，有218例PFS事件，5FU/LV联合帕尼单抗组与单纯5FU/LV组相比，维持治疗的PFS改善，两组分别为8.8个月（80%CI: 7.6~10.2） vs. 5.7个月（80%CI: 5.6~6.0）；HR=0.72（80%CI：0.60~0.85）；P=0.014（图1）。OS（事件率为54.4%）在数据值上倾向于5FU/LV联合帕尼单抗组优于单纯5FU/LV组，分别为28.7个月(95%CI：25.4~39.1) vs. 25.7个月(95%CI：22.2~28.2)，HR=0.84(95%CI：0.60~1.18)（图2）。

 

图1. 主要终点PFS

（图片引自2021 ASCO年会）

 

图2. 次要终点OS

（图片引自2021 ASCO年会）

 

结论：RAS WT mCRC中，应用5FU/LV联合帕尼单抗维持治疗优于单纯5FU/LV，应该被视为FOLFOX联合帕尼单抗诱导治疗后标准的维持治疗方案。（临床试验信息：NCT01991873）

 

 

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会肠癌专场的口头报告中，比较引人注目之一的是由德国Tanja Trarbach教授领衔的（Dominik Modest作为第一作者）的PANAMA（AIO KRK 0212）研究。这是一项最早注册于2013年的Ⅱ期多中心随机对照研究，也是第一个关于帕尼单抗联合5FU对照单纯5FU针对RAS野生型（RAS WT）转移性结直肠癌（mCRC）的维持治疗的大样本临床研究。

 

经过6个周期FOLFOX和帕尼单抗的诱导治疗后，RAS WT mCRC患者1∶1随机分入5FU/LV+帕尼单抗和5FU/LV单药维持治疗组，主要终点为无进展生存（PFS）。结果显示，RAS WT mCRC患者经FOLFOX+帕尼单抗诱导治疗后，采用5FU/LV+帕尼单抗维持治疗的结果可优于单独5FU/LV维持治疗，PFS为8.8 vs. 5.7个月（P=0.014）。

 

维持治疗（Maintenance therapy）是指晚期肿瘤患者接受了一线诱导方案4~6个月治疗后，未出现肿瘤进展，选择以口服或联合靶向药的低毒方案而进行的巩固维持性治疗。既往由荷兰Utrecht大学的CAIRO3试验为代表的贝伐珠单抗联合卡培他滨为基础的mCRC维持治疗研究，曾取得较好的Ⅲ期临床研究数据。因而，6周期CAPOX-贝伐珠单抗诱导治疗后使用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或产生不可耐受的毒性，已成为许多mCRC患者的治疗方案选择。

 

相对于贝伐珠单抗等VEGF靶点药物维持治疗的研究来说，EGFR单抗对于RAS野生型mCRC的Ⅱ、Ⅲ期维持治疗研究数据甚为缺乏，因而本研究在研究立意和样本量方面，都给我提供了很多参考，也为我们国内专家们今后开展维持治疗提供了更多的方案选择和研究思路。

 

 

Oral maintenance capecitabine versus active monitoring for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment: Results from the randomized FOCUS4-N trial.

作者：Richard Adams， et al.

类型：口头报告

 

背景：有大量随机研究证据支持在mCRC中使用治疗中断策略，然而，尽管毒性降低且不损害OS，但治疗中断并未普遍提供给患者。先前的试验表明，卡培他滨联合贝伐珠单抗可延长PFS，但不能延长OS。FOCUS4-N研究在一线治疗达到疾病控制的患者中探索了口服卡培他滨单药维持治疗的效果。

 

方法：FOCUS4是一个分子分层试验项目，登记了来自英国88家医院的新诊断mCRC患者。患者在接受16周一线治疗的同时，其肿瘤样本被送往实验室检测，将其疾病分为不同的分子亚型：MSI、BRAF、PIK3CA、TP53和RAS突变。根据分子亚型将患者入组相应的靶向治疗子研究，入组FOCUS4-N研究的患者为无基因检测信息或无法进行上述子研究的患者。患者以1:1随机接受卡培他滨维持治疗或主动监测。主要终点为PFS（应用每8周RECIST报告的CT扫描评估），生活质量（应用EQ5D每8周评估）和OS作为次要终点。每4周评估一次毒性和耐受性。从基线开始，随着疾病进展，患者被推荐一线治疗。应用Cox回归分析，校正肿瘤位置、WHO状态、转移负荷、一线治疗和生物标志物亚型后，评估在意向治疗人群（ITT）中的效果。

 

结果：2014年3月至2020年3月，254例患者被随机分组（卡培他滨组127例，主动监测组127例）。各组之间的基线特征平衡，但主动监测组的事件发生率高于预期，最终研究因COVID-19大流行停止招募，并提早最终分析。图3中显示了PFS和OS结果。治疗依从性良好，方案分析结果与 ITT 非常相似的，PFS HR为0.38（95%CI：0.28~0.51）。就毒性而言，卡培他滨组 vs. 主动监测组正如预期，≥2级的毒性包括疲劳（25% vs. 12%）、腹泻（23% vs. 13%）和手足综合征（26% vs. 3%）。生活质量结果显示两组之间无统计学意义。

 

结论：尽管强有力的证据表明维持治疗可延长PFS，但OS仍然不受影响，FOCUS4-N研究提供了额外的证据来支持使用治疗中断作为对mCRC一线治疗稳定或反应良好的患者的安全管理替代方案。在联合治疗6周后的间隔期内，不含贝伐珠单抗的卡培他滨可用于延长PFS。（临床试验信息：ISRCTN#90061546）

 

图3. PFS和OS结果

 

 

来自英国的FOCUS4系列研究，是一项Ⅱ~Ⅲ期多中心临床分子分层试验计划（molecularly stratified trial programme），旨在考察晚期结直肠癌（inoperable advanced or metastatic CRC）患者相关靶向药物的效果。FOCUS4研究的患者均在接受16周的一线化疗的同时，肿瘤样本进行基因检测，从而根据分子亚型等信息分别入组子研究。FOCUS4的子研究分为FOCUS4-A（BRAF突变肿瘤：BRAF单抗+帕尼单抗±MET单抗）、FOCUS4-B（PIK3CA突变肿瘤：阿司匹林）、FOCUS4-C（KRAS或NRAS突变肿瘤：AKT&MET双抗）、FOCUS4-D（BRAF、PIK3CA、KRAS、NRAS野生型肿瘤：HER1/HER2/HER3）、FOCUS4-N（无基因检测信息或无法进行上述子研究患者）。

 

而今年ASCO大会摘要#3504，是由FOCUS4研究牵头人Richard Adams和Tim Maughan教授等带来的FOCUS4-N子研究的相关结果。该研究探讨了在一线治疗中疾病得到控制的mCRC患者中口服卡培他滨单药维持治疗vs. 动态观察的效果对比。254例患者按1:1的比例随机选择入组，主要终点是每8周CT扫描评估出的PFS，次要终点则是生活质量和OS。

 

类似于先前卡培他滨和贝伐珠单抗联合的试验结果，FOCUS4-N研究结果提示在联合治疗16周后，未使用贝伐珠单抗的卡培他滨维持治疗可延长PFS（3.88个月 vs. 1.87个月），但OS仍不受影响。因而对于在治疗间歇期对mCRC一线治疗稳定的患者的维持治疗选择，该研究提供了更多的证据。

 

此外，比较值得国内研究者借鉴的是，FOCUS4系列研究是一个多组别多阶段的“伞式”对照设计，旨在评价多种靶向药物对初治晚期结肠癌的疗效。不同于传统“篮式”试验中同一药物治疗不同疾病的设计，“伞式”试验则是针对不同基因突变而致的同一疾病，即：一种疾病，几种分子亚型，几种不同的治疗药物，同时完成不同的靶点检测，然后根据不同的靶基因分配对应的精准靶药物，因此，有研究者又称其为分子分配研究（molecular allocation studies）。其最大优势在于可将少见的突变事件集中起来，变为“常见”事件。“伞式”设计的亚组除单臂设计外，也常采用随机对照设计 (对照为安慰剂或标准治疗) ，从而应用于以确证为目的临床试验中。