李志伟教授：晚期胰腺癌的目前现状是预后不良，治疗药物匮乏、而且疗效极差。近年来免疫治疗在多个瘤种中取得快速突破，特别是在难治的晚期胰腺癌中也发现较好的治疗应答，突显出有希望的临床应用前景。卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，可与PD-1受体结合，并阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞，对肿瘤细胞产生免疫杀伤作用（图1）。

 

微波消融通过微波场作用，使极性分子随微波频率旋转，并与邻近组织相互作用而摩擦生热，通过热能诱导细胞死亡，促使肿瘤组织凝固性坏死。在肿瘤组织坏死的同时，可以释放新抗原、引起热休克蛋白升高、免疫细胞聚集等一系列反应，从而改变了肿瘤免疫微环境，因此可能会提升免疫治疗增敏的效果。

 

此外，2020年CSCO学术大会上也公布了卡瑞利珠单抗在胰腺癌治疗中的研究结果，卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌，在12例进行疗效评价的患者中1例达到CR，8例达到PR，ORR达75%，DCR达83.3%；DoR：9例缓解的患者中，2例脱落，2例PD，其余5例目前仍持续PR。该项研究结果证实了卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗模式对晚期胰腺癌患者的有效性（图2为免疫检查点抑制剂联合化疗的作用机制）。所以新型联合治疗方案的探索将有望开启晚期胰腺癌治疗的新模式。

 

图1：PD-1/PD-L1作用通路

 

图2：免疫检查点抑制剂联合化疗作用机制

 

该研究卡瑞利珠单抗联合化疗和消融治疗胰腺癌肝转移的试验方案设计以壁报的形式被2021年ASCO大会收录和展示。该研究能够走上国际舞台，并引起一定的重视，预示着三联治疗模式已然成为全球胰腺癌治疗领域的前沿课题。

 

该方案是一项单臂、前瞻性、Ⅱ期的临床研究设计，入组的是经确诊的胰腺癌肝转移患者，入组患者既往未进行过化疗或辅助化疗结束超过6个月，未经过放射治疗，ECOG PS：0-1分；肝转移病灶≤5个，且单个病灶≤5 cm。本研究计划入组34例胰腺癌肝转移患者，首先接受肝转移瘤的消融手术，术后1周进行化疗联合卡瑞利珠单抗治疗（200 mg，iv，q3w），化疗方案为晚期胰腺癌的标准治疗方案，具体方案由研究者根据患者疾病情况及研究者经验决定，患者肝转移瘤也可根据需要分次进行消融治疗。每2个周期进行一次疗效评估，直到疾病进展或者患者不能耐受治疗或患者自愿退出研究，主要研究终点是6个月PFS率，次要研究终点是ORR、DCR、PFS、OS及安全性（图3）。

 

图3：研究设计

 

张艳桥教授：当前，免疫治疗联合化疗和/或局部治疗模式已经成为晚期多个系统肿瘤治疗的热点，但尚未有终期结果公布。现阶段胰腺癌肝转移的治疗策略主要是以联合化疗药物方案为基础的治疗方式，但总体有效率偏低，生存期延长有限。所以在此基础上加用免疫治疗，以及局部消融治疗是该疾病探索的新方向。从作用机制上看，微波消融治疗可导致肿瘤凝固性坏死，进而引起坏死肿瘤细胞抗原释放、热休克蛋白升高、免疫细胞聚集等相应的级联反应，从而可能逆转免疫抑制的微环境，使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”（图4，图5），这时候如果考虑应用免疫治疗，可能会提高胰腺癌治疗的疗效。因此，本研究开创性的探索消融联合化疗和卡瑞利珠单抗治疗胰腺癌肝转移，进一步探讨胰腺癌肝转移综合治疗的新方案，并在“冷-热”肿瘤理论的基础上，进一步探讨免疫联合治疗模式的可行性。目前该项研究正在积极入组，后续的结果也会陆续在国际大会上公布。

 

图4：肿瘤微环境

 

图5：“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的理论基础