现在基本明确的是胆道肿瘤仍维持原来的分型：胆囊癌、肝外胆管癌和肝内胆管癌。在更新2021版CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南时，北京大学肿瘤医院周军和南京鼓楼医院陈俊教授等提出肝内胆管癌应该依据分子和病理特征分为小胆管型癌和大胆管型癌。小胆管型癌是胆道末端发生的癌症，其发生的性质即病因、发病机制和影像学特征类似于肝细胞肝癌，预示着治疗是否向肝细胞肝癌靠近？大胆管癌靠近肝门部，在次级肝胆管发生的癌症，肝外胆管癌又分为肝门部、近端、远端癌大胆管型癌是否类似于肝门部的胆管上皮细胞癌？三个部位癌症的的生物学行为和临床病例特征不同。因此，明确上述问题，有利于以后的分层和治疗。

 

数年来消化道肿瘤的分子靶向治疗进展非常缓慢，尤其是胰腺癌和胆道肿瘤，上述病理分型对治疗靶点研究很有意义。例如异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2突变率在10%~20%、BAP1突变27.5%、FGFR2融合基因12.5%更多见于小胆管型癌；而KRAS、SMAD4等多见于大胆管型癌；PIK3CA突变率17.1%和ERBB2突变率24.4%多见于胆囊癌。虽然目前在胆道肿瘤中检测到很关相关基因，但并未提示其与预后的关系。因此，目前还没有明确肝内、肝外胆管细胞癌以及胆囊癌有哪些特异性或差异性特别明显的生物标志物，后续还需要相关的大样本基因检测或权威性的全外显子测序来告诉临床医生。很多相关基因突变在预后分析中并未体现出其意义，我们对分子生物学诊断的认识还不深，治疗领域目前也没有很好的靶点设计的药物，这是目前胆道肿瘤诊疗领域面临的巨大挑战。

 

目前，国外有两个靶向FGFR2的药物上市，2020年4月FDA基于FIGHT-202批准的Pemigatinib和2021年5月基于NCT02150967 Ⅱ期研究加速批准的Infigratinib；一个即将获批适应症的靶向IDH1药物上市（2019年5月获批新诊断的AML适应症），但三个药物在国内均未上市，因此，我们在编写2021年CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南时，基于国际随机Ⅲ期ClarIDHy研究，将IDH1抑制剂药物列为了Ⅲ级推荐（1A类证据）；将FGFR1-3抑制剂列为了Ⅱ级推荐（2A类证据）。

 

免疫治疗在其他常见癌症的研究日新月异，但是在胆道肿瘤却非常令人失望。回顾已经发表的研究除帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR晚期胆道肿瘤取得约40%的有效率，但该部分人群仅占5%~10%。免疫检查点抑制剂（ICIs）单药作为二线及以上治疗其有效率约3.5%~22%，中位生存期5.2~14.2个月，联合化疗或双免一线治疗的有效率在20%~73.3%、中位生存期5.7~20.7个月。总体来看由于纳入患者样本量和患者原发病灶部位等因素的偏倚，疗效差异太大、缺乏大样本随机对照研究的确认。

 

从刚结束的2021 ASCO年会报道的文献来着，Ⅰ期临床研究相对较多，有意义的Ⅱ临床研究较少。涉及靶向和免疫治疗的胆道肿瘤精准治疗的Ⅲ期研究欠缺。

 

目前的临床研究趋势倾向于细胞毒性药物+多靶点抗血管生成药物加或不加ICIs治疗。如ICIs联合CISGEM或GEMOX、ICIs联合多靶点抗血管生成TKIs，非常可喜的是看到国内多项ICIs联合化疗或放疗的Ⅱ期临床研究正在进行中。细胞素性药物方面，NAPOLI-1研究已经证明了脂质体伊立替康+5-FU/亚叶酸钙在基于吉西他滨方案治疗失败后的转移性胰腺癌患者中的有效性，2021 ASCO年会上有一项相对重要的研究——NIFTY研究（Abstract 4006），该Ⅱ期研究显示，脂质体伊立替康联合5-FU和亚叶酸钙二线治疗转移性胆道癌延长OS 3.3个月（8.6个月 vs. 5.5个月，HR=0.63，P=0.0349），PFS延长5.7个月（7.1个月 vs. 1.4个月，HR=0.56，P=0.0019）。

 

放射治疗方面，原来大家认为胆道肿瘤对放疗不敏感。实际上，放射治疗对局部病灶，包括引起胆道梗阻、具有压迫症状的胆道肿瘤或局限性病灶或术后残留病灶有很好的姑息治疗作用。这方面的研究虽然相对较少，但是2021 CSCO胆道肿瘤指南修订中武汉协和医院马宏教授指出有循证证据支持放射治疗是胆道肿瘤局部治疗不可或缺的手段，尤其是对于手术R1和或R2切除者Ⅰ级推荐术后辅助放疗、Ⅱ级推荐R0切除N+患者术后辅助放疗（2A类证据），胆道引流退黄以后，局部需要很好的治疗措施，而全身治疗药物的疗效有限，局部放射治疗尤其是SBRT则有很好的局部控制作用。

 

目前，国内在研的药物除脂质体伊立替康外，细胞毒性药物的研发在胆道肿瘤中已达到瓶颈，很难克服。同时，由于梗阻性黄疸、肝功能Child-pugh及PS评分、晚期患者局部症状相对明显、营养状态等问题的影响使得细胞毒性药物的临床研究纳入符合标准的患者受到极大限制。因此，未来胆道肿瘤治疗的重点应该是靶向治疗药物的寻找和免疫治疗的临床研究。

 

靶向治疗方面：临床研究已经确定了FGFR1-3融合基因、IDH1/2突变基因的靶向药物对胆道肿瘤的疗效。未来，我们应该寻找更多的靶点，对肝内胆管癌，包括小胆管型、大胆管型、肝门部、胆囊以及远端、近端癌进行系统的大样本的分层分析，通过全外显子甚至单细胞测序，寻找有用的靶点并设定靶向药物是重要的方向。

 

免疫检查点抑制剂方面：鉴于ICIs单药有效率低以及肝毒性等相关不良反应问题，ICIs单药临床应用有限，而其作用主要体现在联合治疗中。实际上，ICIs的作用在与靶向治疗的联合中已经显现出来。如上所述ICIs联合标准的化疗方案、抗血管生成的大分子单抗贝伐珠单抗或小分子口服酪氨酸激酶抑制剂既可以靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）改善微环境，又可以作用于集落刺激因子1受体（CSF1R）调节肿瘤相关抗原TAM或M2巨噬细胞，减少Treg细胞对免疫的抑制作用，促进肿瘤免疫反应。因此，这些靶向药物的优势就是未来与ICIs联合可能有增效作用，实际上，相关的临床研究已经启动。化疗+抗血管生成靶向药物+免疫检查点抑制剂可能是未来胆道肿瘤治疗的方向。

 

国产阿帕替尼、安罗替尼和索凡替尼是多靶点抗血管生成药物。阿帕替尼与卡瑞利珠单抗联合的“双艾”方案、安罗替尼与替雷利珠单抗联合应用的临床研究正在进行中。预计这些方案将是胆道肿瘤治疗的一个方向，也是胆道肿瘤治疗的一个希望所在。我们参与的全球Ⅲ期TOPAZ-1研究正在进行患者招募，该研究将PD-L1单抗度伐利尤单抗联合常用的GP方案作为晚期胆管癌的一线治疗。国内徐建明教授主导的索凡替尼作为晚期不可切除的胆道癌二线治疗与卡培他滨头对头比较的Ⅲ期临床对照试验（NCT03873532）已经结束，期待数据分析结果。

 

目前，我们西安交大一附院的胆道肿瘤MDT团队正在进行两个有意义的工作：一是基于过去治疗的胆道肿瘤病例，肝胆外科耿志敏教授主导建立了胆道肿瘤数据库。二是消化道肿瘤团队开展改善肿瘤微环境为主的相关研究，旨在通过临床试验设计，建立一个标准的治疗方案，即吉西他滨加顺铂一线治疗，或者二线选择卡培他滨联合抗血管生成药物安罗替尼+免疫检查点抑制临床观察；同时，在精准诊疗中心张呈生教授的指导下，我们建立了PDX或PDO模型，通过药物敏感试验来检测临床治疗的效果和我们做的模型是否相符。此外，我们也在开展相关的以改善肿瘤微环境为基础的基础研究，通过检测趋化因子、肿瘤浸润淋巴细胞、免疫抑制细胞如MDSC、Treg、TAM、CAFs与免疫治疗的相关性，通过必要的时间顺序、必要的剂量调整来探索免疫检查点抑制剂何时开始应用、应用剂量、持续时间，以及疗效关系等问题。

 

专家简介

 

李恩孝

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

CSCO理事

CSCO胰腺癌专业委员会委员、 GP-NET专委会常委

CSCO胆道肿瘤专委会副主委、中西医结合专委会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会第二届NET常委

西安市抗癌学会会长

《现代肿瘤医学》编委