根据2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的KEYNOTE-966研究结果，在吉西他滨和顺铂的基础上加用帕博利珠单抗为晚期胆道癌患者带来了具有统计学意义和临床意义的生存获益。
编者按：根据2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的KEYNOTE-966研究结果，在吉西他滨和顺铂的基础上加用帕博利珠单抗为晚期胆道癌患者带来了具有统计学意义和临床意义的生存获益。这些结果验证了随机Ⅲ期TOPAZ-1研究的结果。令人感到鼓舞的是，该方案在地理区域和PD-L1表达亚组中显示出一致的生存益处。KEYNOTE-966研究结果同步在《柳叶刀》（The Lancet）发表。
4月14~19日在奥兰多举行的2023年AACR年会期间，加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心Robin Kate Kelley教授报告了随机Ⅲ期KEYNOTE-966研究数据。
胆道肿瘤（Biliary tract cancers，BTC）对免疫检查点抑制剂单药治疗的反应率很低，晚期胆道肿瘤的标准治疗方法——吉西他滨和顺铂有助于促进免疫系统对癌细胞的反应，这为PD-1抑制剂帕博利珠单抗与化疗联合使用提供了理论依据。
KEYNOTE-966纳入1069例之前未接受过全身治疗、ECOG表现状态为0或1、预期寿命超过3个月的转移性或不能切除的胆道肿瘤患者。研究人员随机分配患者接受200 mg帕博利珠单抗（n=533）或安慰剂（n=536）治疗（静脉注射，每3周一次最多35个周期）。所有患者还接受1000 mg/m2吉西他滨（静脉注射，第1天和第8天，每3周一次）和顺铂（静脉注射，第1天和第8天，每3周一次）共8个周期。
按如下因素进行分层：地理区域（亚洲vs.非亚洲）、疾病分期（局部晚期vs转移性）和起源部位（肝外胆管癌vs.胆囊vs.肝内胆管癌）。
OS为主要终点，次要终点包括PFS、客观缓解率、根据RECIST 1.1版盲法独立中心评价的缓解持续时间和安全性。
最终分析时中位随访时间为25.6个月（范围18.3~38.4）。
结果
KEYNOTE-966研究结果同步在《柳叶刀》杂志上发表。
帕博利珠单抗组和安慰剂组具有相似的基线特征。帕博利珠单抗组vs.安慰剂组，中位年龄为64岁vs.63岁，白人所占比例为48%vs.50%，亚洲患者所占比例为46%vs.47%。
疾病起源部位方面，肝内胆管癌在试验组和对照组分别为60%和58%，肝外胆管癌分别为18%和20%，胆囊癌分别为22%和22%。89%的帕博利珠单抗组患者和88%的安慰剂组患者患有转移性疾病。
01OS数据
最终分析结果显示，与安慰剂方案相比，帕博利珠单抗方案显著延长患者的OS（中位OS，12.7个月vs.10.9个月；HR=0.83；95%CI：0.72~0.95）。帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的12个月OS率分别为52%和44%，24个月OS率分别为25%和18%（图1）。
图1.最终分析中意向治疗人群的OS
（引自发表文章）
描述性亚组分析显示，帕博利珠单抗组在大多数预先确定的亚组中均有益处，包括PD-L1联合阳性评分小于1和联合阳性评分≥1的亚组（图2）。
图2.最终分析中意向治疗人群亚组的OS
（引自发表文章）
02PFS数据
在第一次中期分析中，中位随访13.6个月，帕博利珠单抗组的中位PFS数值更长（6.5个月vs.5.6个月），但差异没有统计学意义。帕博利珠单抗组的6个月和12个月PFS率分别为52%和25%，而安慰剂组分别为46%和20%。
最终分析中的PFS与第一次中期分析结果相似，帕博利珠单抗联合顺铂和吉西他滨组的中位PFS为6.5个月（95%CI：5.7~6.9），而安慰剂联合顺铂和吉西他滨组的中位PFS为5.6个月（95%CI：4.9~6.5）（HR=0.87；95%CI：0.76~0.99）。在帕博利珠单抗组中，12个月和24个月的PFS率分别为24%和9%；在安慰剂组中，12个月和24个月的PFS率分别为19%和5%。
03缓解率
在第一次中期分析中，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的ORR均为29%。帕博利珠单抗联合化疗组中，完全缓解率为2%，部分缓解率为27%；而在安慰剂联合化疗组，完全缓解率为1%，部分缓解率为27%（表1）。
与安慰剂组相比（6.9个月；95%CI：5.7~8.2），帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间更长（9.7个月；95%CI：6.9~12.2）（表1）。
表1.第一次中期分析中意向治疗人群的治疗反应情况
（引自发表文章）
04安全性
两组的3~5级不良事件发生率相似（帕博利珠单抗方案85.3%vs.安慰剂方案84.1%）。帕博利珠单抗组导致死亡的不良事件发生率较低（6%vs.9%），药物相关的5级不良事件发生率较高（1.5%vs.0.6%），任何级别的免疫介导不良事件发生率较高（22%vs.13%）。最终分析中帕博利珠单抗组和安慰剂组任何级别的不良事件详见表2。
Kelley教授指出，帕博利珠单抗的加入并没有实质性地改变毒性特征。
表2.最终分析中，帕博利珠单抗组和安慰剂组任何级别的不良事件
（引自发表文章）
Kelley教授报告指出，KEYNOTE-966研究结果强化并验证了随机Ⅲ期TOPAZ-1研究结果。TOPAZ-1研究是FDA批准PD-L1检查点抑制剂度伐利尤单抗与吉西他滨和顺铂联合用于成人局部晚期或转移性胆道癌的基础。TOPAZ-1研究结果显示，在吉西他滨和顺铂的联合化疗方案中加入度伐利尤单抗，可使OS和PFS具有统计学上的显著改善，中位OS：12.8个月vs.11.5个月；HR=0.8；95%CI：0.66~0.97；中位PFS：7.2个月vs.5.7个月；HR=0.75；95%CI：0.64~0.89。
KEYNOTE-966研究证实了免疫治疗联合化疗在更大的患者群体中的益处，且在不同地区具有广泛的代表性。KEYNOTE-966研究还考虑了实践模式的变异性以及个体化的患者管理，允许在满足临床适应证的情况下继续使用吉西他滨6个月以上。
KEYNOTE-966研究的影响及意义
来自皇家马斯登NHS基金会信托基金的Susanna Slater教授在《柳叶刀》杂志上发表了同期评论。
KEYNOTE-966研究是第二项重要的、在晚期胆道肿瘤患者中评估一线化疗免疫治疗的Ⅲ期全球研究，也是第一项在该类试验中使用抗PD-1抗体的Ⅲ期全球研究。结果显示，化疗联合帕博利珠单抗方案使治疗组患者的OS具有统计学意义和临床意义的改善，且毒性可控。
KEYNOTE-966研究结果标志着胆道肿瘤患者管理的重大进展。在化疗中加入帕博利珠单抗代表了晚期胆道肿瘤患者一线治疗的新标准，无论PD-L1联合阳性评分如何，该联合方案都能显著延长患者的生存。
未来，需要进一步开展工作来确定预测性生物标志物和更有可能从该化疗联合免疫治疗中受益的患者亚组。KEYNOTE-966研究小组计划观察生物标志物和临床亚组，以寻找任何与治疗反应有关的相关性。
研究人员希望这些正在进行的分析可以指导新组合和下一代免疫疗法的开展，以进一步改善患者的结局。
参考文献
1.Kelley RK，et al.Abstract CT008.Presented at:American Association for Cancer Research Annual Meeting;April 14-19，2023;Orlando.
2.Kelley RK，et al.Lancet.2023;doi:10.1016/S0140-6736(23)00727-4.
3.Slater S，et al.Lancet.2023;doi:10.1016/S0140-6736(23)00767-5.
京公网安备 11010502033352号