这项多中心回顾性分析中，我们研究了258例接受自体抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗复发/难耐大B细胞淋巴瘤的患者的造血重建模式，并评估潜在的预测指标。其中，170例采用Axi-cel治疗，88例采用Tisa-cel。

细胞减少根据CTCAE标准进行分级，进一步将中性粒细胞减少分为严重(ANC < 500/µl)、极重(ANC < 100/µl)、持续性(≥7天)和延续性(21天后ANC < 1000/µl)。我们通过对严重中性粒细胞减少≥14天(试验组)和<14天(对照组)的结果进行二元logistic回归分析，我们研究了临床和实验室标志物对血液毒性的影响基线(淋巴清除前)。建立了CAR - HEMATOTOX判别模型。 采用受试者特征(ROC)分析来评估受试者表现(敏感性、特异性、曲线下面积)。

在所有研究患者中，我们观察到严重和长期中性粒细胞减少的高发生率分别为72和64%。严重中性粒细胞减少的发生率为91%，中位持续时间为9天(95% CI: 8-10天)。单因素和多因素分析显示，与造血储备相关的标志物(如血小板计数、ANC、血红蛋白)、基线炎症状态(如铁蛋白、CRP)和中性粒细胞减少持续时间较长之间存在相关性。相反，CRS/ICANS分级和细胞因子峰值水平均与长时间中性粒细胞减少无关。

在训练队列中，建立CAR-HEMATOTOX模型(n=58)，并确定了与血液毒性显著相关的每个变量的区分阈值。然后，我们在来自欧洲(n=91)和美国(n=109)的两个独立队列中验证了该模型，我们鉴定了两组患者中严重中性粒细胞减少≥14天的患者(AUC = 0.77‐0.91，P < 0.001，敏感性84%‐100%，特异性67%‐69%)。高CAR-HEMATOTOX评分导致中性粒细胞减少持续时间较长(12 vs. 5.5天，P<0.001)，并可用于鉴别具有再生障碍性特征的患者。

鉴于CAR-T细胞治疗后血液毒性有高发生率，CAR - HEMATOTOX将有助于血液毒性适合的风险的管理，指导预防性抗菌策略，并识别患者潜在的自体干细胞储备。

专家点评

CAR-T细胞治疗已经成为难治复发B细胞淋巴瘤的重要治疗手段，其治疗过程中会产生一系列不良事件，除了广受关注的细胞因子释放综合征（CRS）外，血液学不良事件发生情况及预测指标也是值得研究的问题。

本研究针对CAR-T细胞治疗过程中血液学不良事件的发生情况进行了深入研究和分析，将粒细胞减少分为严重（＜500/μL），极重（＜100/μL），持续性（≥7天）以及延续性（21天后依然< 1000/µl），并且试图从基线特征中寻找指标以预测严重粒缺≥14天（试验组）和＜14天（对照组）的结局。最终，研究者试图建立一个被称之为CAR‐HEMATOTOX的数学模型来预测CAR-T细胞治疗的血液学不良事件结局。

接受CAR-T治疗的258例患者中，极重度和延续性粒细胞减少发生率分别为72%和64%，严重粒缺发生率91%，中位持续9天。单因素和多因素分析显示血细胞储备指标（即血红蛋白、白细胞和血小板数值）、基线炎症状态（铁蛋白、CRP）和粒缺持续时间显著相关。相反，CRS/ICANS级别和细胞因子峰值均与粒缺持续时间无关。研究者采用58例训练队列建立了CAR‐HEMATOTOX模型，然后在欧洲和美国两个独立的队列进行验证，最终证实该模型可以识别严重粒缺≥14天（试验组）的患者。

该研究发现CAR-T细胞治疗后粒细胞减少症极为常见，需要引起重视。此外，这种粒细胞减少可能与某些基线指标有关，从而有可能通过一系列统计学分析，尝试建立有效的预测模型，为安全进行CAR-T细胞治疗，及时调整抗感染预防措施提供保障。随着CAR-T细胞治疗的推广，越来越多的患者面临血液学不良事件的危险，本研究为预测和预防这类事件提供了较好的思路。

专家简介

段明辉教授

北京协和医院血液科 主任医师

北京医学会血液学分会第一届青委会副主委

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员

中国医药教育协会MPN/MDS分会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员

卫生部临床医生科普项目医学科普专家

重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS

擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等