研究背景：DLBCL不同基因亚型的致癌信号通路、基因表型和临床结果各不相同。这项临床研究旨在探索基于遗传亚型在 R-CHOP (R-CHOP-X) 中引入新型靶向药物能否提高初治DLBCL 的临床疗效。

研究方法：这项随机 II 期研究(NCT04025593)在初治 DLBCL 患者中比较了 R-CHOP-X 与 R-CHOP方案的疗效。入组患者年龄为18-80岁，IPI风险评分为中或高风险（IPI≥2）。所有患者在第一周期均接受标准R-CHOP 治疗，后续5 个周期按 1:1 随机分配至 R-CHOP-X 或 R-CHOP组。诊断时需对患者用福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本进行靶向基因测序。使用比较简化的方法，根据18 种基因突变、BCL2 易位和 BCL6 融合将患者分为六种遗传亚型：MCD、BN2、N1、EZB、TP53 和 NOS。MCD 和 BN2 患者给予 BTK 抑制剂依鲁替尼 420 mg/d靶向治疗，N1 和 NOS 患者给予来那度胺 25mg d1-10，EZB 患者口服组蛋白去乙酰酶抑制剂西达本胺20mg d1、4、8、11 ，TP53 患者接受去甲基药物地西他滨 10mg/m2 d1-5，然后再继以标准 R-CHOP方案。主要终点为CR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率和安全性。

研究结果：2019 年 7 月 17 至 2020 年 12 月 29间，共入组 128 名患者（每组 n=64）。两组间患者的基线临床特征相似，中位年龄 64 岁（年龄范围 25-74），52%男性，83% ECOG 0-1，77% III/IV 期，65% IPI≥3。根据 Hans 算法，62% 患者被归为非生发中心 B 细胞亚型，36% 患者被归为 MYC/BCL2 双表达亚型；就基因亚型分类，MCD、BN2、N1、EZB、TP53和NOS型DLBCL患者分别为20%、18%、4%、2%、16%和39%。截至 2021 年 3 月 1 日，所有患者至少接受 3 周期免疫治疗，107 例患者可进行疗效评估。R-CHOP-X 组的CR率和OS率分别为 85% 和 91%，而R-CHOP 组分别为 65% 和 72%。中位随访 14.1 个月，R-CHOP-X 组的 1 年 PFS 和 OS 率分别为 96% 和 98%，R-CHOP 组分别为 79% 和 94%（PFS：HR 0.22， 95%CI 0.09-0.61；OS：HR 0.28，95%CI 0.05-1.60）。R-CHOP-X 与 R-CHOP组最常见的 3/4 级不良事件 (AE) 包括中性粒细胞减少症（81% VS 75%）、血小板减少症（31% VS  11%）、贫血（25% VS  20%）和发热性中性粒细胞减少症（20% VS 11%），而两组非血液学不良事件中，3 级感染发生率分别为 3% 和 2%，3 级胃肠道出血发生率为 2% 和 3%。未观察到 4 级非血液学相关不良事件。

研究结论：基因亚型引导的 R-CHOP-X 方案在 DLBCL 中显示出令人鼓舞的临床效果。

2021年瑞士召开的lugano世界恶性淋巴瘤大会上，来自于中国上海瑞金医院的赵维莅教授团队课题组，报告了一项针对弥漫大B细胞淋巴瘤采取以基因分层为指导的精准个体化治疗研究的结果。该研究取得的初步结果非常令人鼓舞。弥漫大B细胞淋巴瘤是一种异质性极强的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，标准的治疗方案R-CHOP能使60%的患者能获得临床治愈，然而仍有30%的患者面临疾病复发的风险，甚至10%的患者可能进入难治性疾病阶段。

自研究伊始，赵维莅教授团队就对患者进行了个体化分层，在使用第一个周期R-CHOP方案后，基于6种不同的基因亚型来指导患者的治疗。将患者分为六种遗传亚型：MCD、BN2、N1、EZB、TP53 和 NOS ，分别给予BTK 抑制剂依鲁替尼、免疫调节剂来那度胺、组蛋白去乙酰酶抑制剂西达本胺片以及去甲基药物地西他滨等靶向药物，然后再继以标准 R-CHOP方案。

2019年7月到2020年12月间，共入组了128例患者，平均每组64例，患者的中位年龄64岁，其中83%的患者ECOG评分0~1，III/IV 期患者占77%，表明绝大部分患者都处于疾病晚期。国际预后指数大于3的患者占65%，即入组的大部分都是具有高危预后因素的弥漫大B细胞淋巴瘤患者。截止数据发表，共有107例患者可以评价疗效。基于不同基因亚型指导的靶向治疗和R-CHOP方案联合组的完全缓解率为85%，总缓解率甚至达到91%，非常令人惊艳。相比之下，单纯的R-CHOP组的完全缓解率和总缓解率分别为65%和72%。中位随访14个月后，精准靶向治疗联合组的一年无进展生存率和总生存率为96%和98%，而对照组仅有79%和94%。从安全性来说，两组都是以血液学毒性为主，其中联合组和R-CHOP对照组的中性粒细胞减少发生率分别为81%和75%，血小板减少分别为31%vs11%，贫血为25%vs20%。总的来看，靶向治疗组的血液学毒性略高于单纯R-CHOP组，没有观察到4级不良事件。

该研究初步结论表明，以遗传基因引导的R-CHOP方案联合靶向治疗在异质性明显的或高危预后不良的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中取得了令人鼓舞的疗效。当然，这还有待于进一步扩大的多中心前瞻性临床研究来证实，也期待该试验的远期随访和扩大病例数据，为我们提供更高级别的循证医学证据。

研究背景：DESCAR-T是法国为接受商用CAR-T细胞疗法治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤[DLBCL]和急性淋巴细胞白血病[ALL]患者设立的国家登记处。DESCAR-T由 LYSA / LYSARC 设计，旨在收集CAR-T疗法在真实世界中的数据，包括：(A) 3 个月疾病进展风险；(B) 无进展生存期。DESCAR-T于2019年获批成为法国卫生当局指定的CAR-T细胞治疗登记处。DESCAR-T 研究收集了自患者决定使用 CAR-T 细胞治疗到 CAR-T 细胞输注后长达 15 年间的数据，包括患者的临床特征、安全性、有效性和长期生存结果等。其它登记处包括免疫监测数据库、血液和肿瘤生物库，即CeVi-CART、影像学数据库也与 DESCAR-T 数据库相关联。我们的研究首次分析了 DESCAR-T 数据库中登记的 DLBCL 患者的临床特征和预后。

研究方法：所有在 DESCAR-T 登记的 DLBCL 患者均符合本研究的入组条件，DESCAR-T注册前患者均知情同意。

研究结果：迄今为止（2021 年 1 月），法国 24 个 CAR-T 细胞治疗中心已有 14 个在 DESCAR-T数据库中登记（其他中心也在登记中）。首位患者于 2019 年 12 月登记。截止分析时，共登记了 537 例 DLBCL 患者，其中517 例患者完成了CAR-T 细胞治疗产品的订购，463 例患者已完成CAR-T 细胞的输注。DESCAR-T登记患者的中位年龄为 63.0 岁（53-70），>65 岁以上患者占40.6% 和 75 岁以上为3.5% 。淋巴瘤亚型分别为 DLBCL (91%)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(3%) 和高级别 B 细胞淋巴瘤 (2%)。在完成 CAR-T 细胞订购的患者中（n=517），313 例（60.5%）为男性，76 例（14.7%）PS≥2，377 例（72.9%）患晚期疾病（III 期或 IV 期） )， 330 例(63.8%)患者的LDH 升高。既往治疗的中位线数为3（2-3）， 21% 的患者接受过移植。CAR-T 细胞订购到输注的中位时间为 50 天 [43-60]。白细胞去除术到 CAR-T 输注的中位时间为 41.1 天（36-48）。65% 的患者接受 Axi-cel，另外35% 的患者接受 Tisa-ace。419 例CAR-T输注的患者取得了临床疗效。最佳 ORR 为 70.2% (65.5% - 74.5%)。在 CAR-T 细胞输注后的第 30 天，157 例（38%）患者达到 CR，112 例（27%）患者达到 PR。在第 30 天达到 aCR 的 157 例患者中，96 例（61%）在第 90 天仍保持 CR。自CAR-T 细胞订购起，中位随访时间为 7.4 个月（5.8-7.9），自CAR-T细胞输注起，中位随访时间为 6个月[5.5-6.2]。从 CAR-T 细胞输注起，中位 OS 为 12.7个月[10.6-NA]。

研究结论：DESCAR-T 研究的首次分析结果似乎证实了 CAR-T 细胞在临床的真实疗效。最新的结果将在会议上公布。13 个月间共有 537 例 DLBCL 患者在DESCAR-T 中入组，这表明CAR-T细胞疗法已成为复发难治性DLBCL的重要治疗手段。2021 年，DESCAR-T 研究将进一步扩展到 MCL和多发性骨髓瘤领域。相关研究数据将提交给EHA 2021。