此次ivosidenib获批是基于Ⅲ期ClarIDHy研究（NCT02989857）的结果。ClarIDHy研究显示，在既往治疗的有IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者中，经独立审查委员会证实，与安慰剂相比，ivosidenib在主要终点无进展生存（PFS）方面有显著的改善（HR=0.37，95%CI：0.25~0.54，P<0.001）。ivosidenib和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月（95%CI：1.6~4.2）和1.4个月（95%CI：1.4~1.6）个月。此外，在6个月时，32%的ivosidenib组患者无进展，而安慰剂组为0%；在12个月时，两组分别有22%和0%的患者没有进展。

 

共有187例IDH1突变的胆管癌患者被纳入Ⅲ期ClarIDHy临床试验[2]，患者年龄>18岁，既往已接受1~2线包括吉西他滨或5-FU在内的方案治疗，ECOG体能状态0~1，经RECISTv1.1标准评估有可衡量的疾病，血液学状态、肝及肾功能尚可。受试者以2:1的比例随机分为口服ivosidenib（500 mg/d）（n=126）或安慰剂组（n=61）。值得注意的是，在放射学疾病进展后，对照组的参与者被允许交叉使用ivosidenib。试验的主要终点为根据盲法独立放射学中心评估的PFS，关键次要终点为总生存（OS）、客观缓解率、根据局部评估的PFS、安全性有耐受性、药代动力学、药效学和与健康相关的生活质量（QoL）。

 

两组中，53.5%的患者既往接受了一线治疗，其余患者接受了2线治疗。此外，63.4%的患者ECOG体能状态为1，92.4%的患者诊断时有肝脏疾病，92.4%筛查时有转移。此外，71.1%的患者在R132C、R132L、R132G、R132S和R132H中出现IDH1突变，分别为14.1%、7.6%、1.6%和1.7%。

 

至2020年5月31日数据截止时，高达70.5%的患者交叉到ivosidenib组。此时，研究组6.5%的患者仍在接受治疗，而安慰剂组为0%；分别有93.5%和100%的患者停止了治疗。

 

ivosidenib和安慰剂组中最常见的停药原因分别为疾病进展（74.8% vs. 86.4%）、发生毒性（6.5% vs. 6.8%）、患者停药（4.9% vs. 3.4%）、死亡（4.1% vs. 0%）、撤出同意（1.6% vs. 1.7%）和其他原因（1.6% vs. 1.7%）。

 

25例患者（包括6例从安慰剂组转过来的患者）继续接受ivosidenib治疗1年或更长时间。

 

该试验的其他数据显示，与接受安慰剂的患者相比，随机接受ivosidenib的患者OS更有利；然而，并不具有统计学意义。未经交叉调整，ivosidenib组的中位OS为10.3个月（95%CI：7.8~12.4） vs. 安慰剂组7.5个月（95%CI：4.8~11.1）。

 

研究发面，ivosidenib组患者从基线起保持身体功能。根据EORTC QLQ-C30问卷，接受安慰剂的患者身体功能从基线到第2周期第1天（双侧P=0.002）和第3周期第1天（双侧P=0.004）均出现下降。

 

此外，根据EORTC QLQ-BIL21问卷调查，与安慰剂相比，ivosidenib组在第2周期第1天改善疼痛（双侧P=0.039）。在其他预先设定的生活质量分量表（如QLQ-C30 Appetite Loss和QLQ-BIL21 Pain and Eating）方面，两组均不无优势。

 

安全性方面，ivosidenib和安慰剂报告的最常见的治疗紧急毒性分别包括恶心（38.0% vs 28.8%）、腹泻（33.1% vs. 16.9%）、疲劳（28.9% vs. 16.9%）、腹痛（22.3% vs. 15.3%）、咳嗽（21.7% vs. 8.5%）、食欲下降（21.7% vs. 18.6%）、腹水（19.9% vs. 15.3%）、呕吐（19.9% vs. 18.6%）、贫血（18.1% vs. 5.1%）。

 

53%的ivosidenib组患者报告了3级或更高的治疗紧急不良反应（TEAEs），而安慰剂组的这一比例为37.3%；这包括那些从安慰剂组交叉过来的患者。最常见的3级或更高级别TEAEs包括腹水（6.8% vs. 9.0%）、血胆红素升高（1.7% vs. 5.4%）和贫血（0% vs. 7.2%）。

 

此外，6.6%的调查组患者经历了TEAEs，从而导致治疗中断，而对照组的这一比例为8.5%。在ivosidenib组中，3.0%的患者因TEAEs而需要减少剂量，而安慰剂组为0%。此外，研究组30.1%的患者经历了剂量中断，对照组18.6%。

 

Ⅱ期INTR@PID BTC 055试验（NCT04066491）是探索Bintrafusp Alfa（M7824）联合吉西他滨和顺铂，用于局部晚期或转移性胆道癌患者的一线治疗。近日，Merck KGaA发布公司消息，根据该研究独立数据监测委员会的建议——该试验不太可能达到改善该人群总生存（OS）的主要终点，从而决定中止该试验[3]。

 

Ⅱ期INTR@PID BTC 055试验包括开放标签、安全导入（run-in）期和随机、双盲、安慰剂对照阶段的2/3期。在该研究的2/3期，研究人员开始评估，与吉西他滨/顺铂相比，bintrafusp alfa+当前的标准护理是否能改善局部晚期或转移性胆道癌患者的OS。

 

符合入选条件的患者需要有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性胆道癌，首次治疗前有可用的肿瘤组织，根据RECISTv1.1标准至少有1个可测量的病变，ECOG体能状态为0或1，预期寿命至少为12周[4]。此外，患者需要有可接受的血液学状态、肝脏、肾脏和凝血功能。患者不能有既往和/或并发癌症，不能接受任何器官移植，也不能有症状性中枢神经系统转移。

 

试验的安全导入期的主要目标是确定有剂量限制毒性的患者数量，双盲阶段的主要目标是OS。

 

在该试验中，患者每3周接受一次2400 mg的bintrafusp alfa静脉注射（IV），直到病情进展、死亡、不可接受的毒性、退出研究，或在首次出现完全缓解后2年。在21天的治疗周期中（共8周），其中第1天和第8天静脉注射吉西他滨100 mg/m2，同时静脉注射顺铂25 mg/m2，与吉西他滨的治疗日程相同。

 

既往，虽然评估bintrafusp alfa单药二线治疗局部晚期或转移性胆道癌患者的INTR@PID BTC 047期临床试验（NCT03833661）[5]显示，该药物在该人群中有效、持久和有可接受的安全性。但是，并未达预告设定的阈值。

 

参考文献：

1.Servier announces FDA approval of TIBSOVO (ivosidenib tablets) in IDH1-mutated cholangiocarcinoma. News release. Servier Pharmaceuticals. August 25， 2021. Accessed August 25， 2021. https://prn.to/3sZYQb7

2.Zhu AX， Macarulla R， Javle MM， et al. Final results from ClarIDHy， a global， phase III， randomized， double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 3):266. doi:10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.266

3.Merck KGaA， Darmstadt， Germany statement on phase 2 study of bintrafusp alfa in first-line treatment of biliary tract cancer. News release. Merck KGaA， Darmstadt， Germany. August 23， 2021. Accessed August 24， 2021. https://bit.ly/3y9dBch

4.Gemcitabine plus cisplatin with or without bintrafusp alfa (M7824) in participants with 1L biliary tract cancer (BTC). ClinicalTrials.gov. Updated April 27， 2021. Accessed August 24， 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04066491

5.Merck KGaA， Darmstadt， Germany， reports topline data for bintrafusp alfa as second-line monotherapy treatment in biliary tract cancer. News release. Merck KGaA， Darmstadt， Germany. March 16， 2021. Accessed August 24， 2021. http://bit.ly/3tvm2wT