编者按：瑞戈非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药，可以靶向作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。该药2012年获批用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者；2013年，获批用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。2017年，瑞戈非尼通过III临床试验，获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。然而，瑞戈非尼在真实世界中的应用疗效和安全性如何，学界也一直在关注。时隔4年，作为现有被批准的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者治疗的最大规模的前瞻性、观察性、多中心临床研究之一——REFINE研究获得了中期研究结果（大会摘要号：O-25），疗效和安全性均取得了与前期研究相一致的表现。
RESORCE研究——III期临床试验成功，瑞戈非尼获批并写入各大指南
2017年，Bruix J.教授牵头的III期临床试验（RESORCE）考察了瑞戈非尼在uHCC患者中的疗效和安全性。RESORCE研究是一项由21个国家共152所医疗中心共同完成的随机双盲、Ⅲ期临床试验。研究共纳入573例索拉非尼耐受或治疗进展的uHCC患者，肝功能Child-Pugh A级，按照2:1比例被随机分配进入瑞戈非尼组（160 mg/d， n=379）或安慰剂组（n=194），并根据地理区域、ECOG PS评分、血管侵犯、肝外疾病和AFP水平分层。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是进展所需的时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、客观肿瘤缓解率和疾病控制率等。
结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼显著提高了索拉非尼治疗后进展的uHCC患者的总生存率（OS）。使用瑞戈非尼的中位OS为10.6个月，安慰剂组为7.8个月，（HR=0.62; 95％CI：0，50-0.78; P<0.0001）。
基于RESORCE研究结果，2017年4月美国FDA批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者；2017年12月12日，我国也批准了该适应证。
REFINE研究（初步数据）——真实世界研究初探，犹抱琵琶半遮面
那么，瑞戈非尼在真实世界中的临床表现又如何呢？2018年，韩国学者Lim HY等启动了一项索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗uHCC患者的观察性REFINE研究，阐述了HCC真实世界临床实践经验。
REFINE为一项前瞻性、观察性、多中心临床研究，计划纳入1000例uHCC患者。入组前，主诊医生根据当地医疗政策，决定使用瑞戈非尼进行治疗。主要研究终点为依据NCI-CTCAE v4.03标准评估的急性治疗相关不良事件（TEAE）的发生率，以及因TEAE导致的剂量调整。次要终点为OS、无进展生存期（PFS）、进展时间、最佳总体肿瘤反应和治疗时间。肿瘤反应和进展由研究者根据当地实践进行评估。
在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究者报道了REFINE研究的初步分析结果，为研究纳入的前500例患者，入组≥4个月的数据。结果，在这项REFINE研究的中期分析中反映出真实世界中患者的实际情况远较RESORCE临床试验复杂！分析中观察到中位OS长于RESORCE研究中的OS，但删失的患者比例较高。安全性方面，在整体人群和索拉非尼不耐受患者中最常见的TEAEs与RESORCE研究相似。
REFINE研究中期结果——疗效和安全性与前期临床试验相一致
转眼时间来到2021年9月，REFINE研究已完成了计划招募的患者人群（实际N=1031）的入组，在今年的ILCA大会上，韩国学者Lim HY对REFINE研究进行了中期结果的汇报。
结果表明，在纳入的1031例患者中，1008例可用于分析评估。患者中位年龄为66岁（范围：21-94岁），83%为男性，55%来自亚洲。基线检查时，大多数患者为BCLC C期（62%）和Child-Pugh A期（62%）；83%的患者ECOG评分为0-1。总体而言，入组前接受过0/1/≥2线治疗的患者比例分别占1%、84%和14%。96%的患者接受过索拉非尼治疗，9%接受过免疫治疗。基线时，59%的患者有转移，34%有血管侵犯。中位观察期为8.6个月（范围：<0.1~34.6），47%的患者接受瑞戈非尼批准剂量（160 mg）的治疗。
总体而言，91%的患者经历了TEAE，44%的患者经历了导致剂量调整的TEAE（见表1）。最常见的TEAE为手足皮肤反应（32%）、腹泻（29%）、疲劳（19%）、食欲下降（16%）、腹痛（11%）、高血压（11%）和乏力（10%）。中位OS为12.9个月（95% CI：11.4~14.6），中位PFS为3.8个月（95%CI：3.5~4.1）。中位治疗时间为3.7个月（95%CI：3.3~4.1）。
表1、瑞戈非尼治疗uHCC患者相关TEAEs的发生率
综上所述，REFINE研究是目前批准的uHCC患者系统治疗的最大观察性研究之一。根据1031例患者的中期分析结果，与先前中期分析中报告的初步数据以及III临床试验RESORCE研究相一致。现有数据从广泛的角度支持瑞戈非尼在uHCC患者群体中具有较好的疗效和安全性。
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