免疫联合治疗在尿路上皮癌的进展可谓“参差不齐”，但各种各样的探索仍在持续中。本期ESMO五分钟栏目中，北京大学肿瘤医院崔传亮教授与我们分享了2021年ESMO大会的几项口头报告，包括“双免”或者“免化”联合的新辅助治疗，以及晚期尿路上皮癌一线治疗中免疫联合新型靶向（FGFR或EphrinB2）治疗的研究。
编者按：免疫联合治疗在尿路上皮癌的进展可谓“参差不齐”，但各种各样的探索仍在持续中。本期ESMO五分钟栏目中，北京大学肿瘤医院崔传亮教授与我们分享了2021年ESMO大会的几项口头报告，包括“双免”或者“免化”联合的新辅助治疗，以及晚期尿路上皮癌一线治疗中免疫联合新型靶向（FGFR或EphrinB2）治疗的研究。
高剂量对比低剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于局部晚期尿路上皮癌术前治疗（NABUCCO队列2）
LBA31 - High- vs low-dose pre-operative ipilimumab and nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer (NABUCCO cohort 2)
背景：
I期（cT3-4aN0M0或cT1-4aN1-3M0）尿路上皮癌（UC）患者的标准术前治疗是以顺铂（Cis）为主的化疗，但很多患者不适合基于Cis的化疗。在NABUCCO队列1中，有24名患者在术前接受了：第1天Ipi 3 mg/kg（Ipi 3）、第22天Ipi 3 + Nivo 1 mg/kg（Nivo 1）和第43天Nivo 3 mg/kg（Nivo 3）治疗。结果显示出令人鼓舞的疗效，病理完全缓解率（pCR，ypTONO）达到46%。其他类型癌症术前试验的最新数据表明，低剂量的伊匹木单抗具有同等的活性，并且耐受性更好。在队列2中，我们通过评价Ipi+Nivo的两种不同给药方案，以确定其对IIl期UC是否也有效。
方法：
NABUCCO是一项多中心、Ib/II期、术前治疗试验。在队列2中，将30名IIl期、Cis不耐受（或拒绝）的UC患者（1:1）随机分配到A组：两个周期Ipi 3 + Nivo 1（第1天、第22天）和Nivo 1（第43天）；或B组：两个周期Ipi 1 + Nivo 3（第1天，第22天）和Nivo 3（第43天）。主要终点为pCR率。次要终点包括可行性（12周内切除）和3-4级免疫相关不良事件（IRAE）。
结果：
30名患者被随机分配到A组（n=15）或B组（n=15）。26/30（87%）名患者接受了所有3个周期治疗。4名患者因IRAE错过了一个或多个疗程。26/30患者接受了根治性手术，24例在开始治疗后12周内手术。1例患者（B组）在术前治疗发生进展（可评估，非缓解），3例患者（A组1例，B组2例）在影像学缓解时拒绝接受根治性手术；1例（B组，基线cT4aN3）进行了淋巴结清扫，显示微转移（可评估，非缓解）。在A组中，6/14例（43%）患者达到pCR；8/14例（57%）患者达到pCR或ypTisN0。在B组中，1/14例（7%）达到pCR，3/14例（21%）达到pCR或ypTisN0。
结论：
我们在经过Ipi 3 + Nivo 1（A组）术前治疗的6/14例（43%）中观察到pCR。相比之下，在1/14例（7%）经Ipi 1 + Nivo 3（B组）术前治疗患者中观察到pCR。我们的数据表明，在Ⅲ期UC中，Ipi 3 + Nivo 1相较于ipi 1+nivo 3作为术前治疗的疗效更好。
专家点评
目前尿路上皮癌（UC）患者的标准术前新辅助治疗方式仍是以顺铂为主的化疗，但是有相当比例的患者顺铂不耐受，免疫检查点抑制剂联合治疗提供了新的术前治疗选择。NABUCCO研究旨在探讨双免治疗在UC患者术前治疗中的效果。既往队列1中，术前高剂量双免方案（Ipi 3mg - Ipi 3mg + Nivo 1mg - Nivo 3mg）的pCR率达到了46%。
NABUCCO研究队列2了探讨另外两种剂量模式（前2个周期：Ipi 3mg + Nivo 1mg 或 Ipi 1mg + Nivo 3mg；第3周期为Nivo 3mg），结果同样显示高剂量Ipi方案组可获得较高pCR率（43% vs 7%），这个结果和以往是相似的。这次并没有报告安全性事件，但仅有4名患者因为TRAE有停药。总体上，短疗程（3个周期）的术前治疗患者是可以耐受的，不良事件率相较于长期用药要低得多。因此，Ipi + Nivo双免治疗可能未来UC患者比较可行的术前治疗方案。
以阿维鲁单抗（A）为基础的非转移性肌浸润性膀胱癌（NM-MIBC）适合和不适合铂类患者新辅助化疗（NAC）方案
659MO - Avelumab (A) as the basis of neoadjuvant chemotherapy (NAC) regimen in platinum eligible and ineligible patients (pts) with non-metastatic muscle invasive bladder cancer (NM-MIBC)
背景：
NM-MIBC的公认新辅助治疗方案为以顺铂为基础的化疗，且达到病理完全缓解（pCR）与患者长期生存获益相关。阿维鲁单抗（A）是一种针对PD-L1的单克隆抗体，在治疗晚期尿路上皮癌中有效。我们报告了AURA试验的初步数据，该试验评估了顺铂耐受队列中两种基于顺铂的术前阿维鲁单抗治疗。
方法：
AURA是一项针对cT2-4aN0-2M0期膀胱癌患者的前瞻性、多中心、随机II期试验。顺铂耐受患者（1:1）随机接受：顺铂+吉西他滨（CG） + A，或剂量密集型MVAC（DD-MVAC） + A。主要终点是pCR（ypT0/isN0），目的是在每一组中显示pCR率＞25%（pCR率＞45%时达到90%的效能）。采用两步设计，对每组28个可评估的患者进行计划中期分析。次要终点是病理学降期率（＜0）和安全性。
结果：
在中期分析数据截止时，共有56例患者可评估疗效。CG+A组（n=28）：中位年龄为69岁（41-81岁），64%为男性，7%为cT4，7%为cN+。DD-MVAC+A组（n=28）：中位年龄为62岁（51-77岁），79%为男性，7%为cT4，7%为cN+。
6名患者未接受手术，但纳入意向治疗分析。根据治疗方案的疗效结果如下图所示。最常见的3/4级不良事件为血小板减少（29%）、急性肾损伤（18%）、中性粒细胞减少（14%）和贫血（13%）。没有患者因免疫相关不良事件而需要类固醇。无治疗相关死亡报告。数据监查委员会（IDMC）建议试验提前终止，因为已达到试验终点。
结论：
II期AURA试验的中期结果表明，新辅助阿维鲁单抗联合每种基于顺铂的新辅助治疗方案可获得较高的pCR率。将介绍顺铂耐受/不耐受队列和相关研究的进一步结果。
专家点评
AURA研究中的术前新辅助治疗是在目前标准化疗（GC或ddMVAC）的基础上增加了针对PD-L1的阿维鲁单抗，以观察是否能进一步提高pCR率。该研究结果确实达到了主要终点pCR（每组的pCR率超过25%），总体人群的pCR率达到了57%，其中ddMVAC+抗PD-L1和GC+抗PD-L1的pCR率分别为61%和54%。
当然，这样的结果整体上并没有比传统化疗pCR率（45-50%）提高太多。目前很多研究结果表明，PD-1或PD-L1单抗联合化疗的客观疗效及生存时间并未优于传统化疗（前面所提的NABUCCO研究则是术前短疗程的单纯免疫），所以仍需要进一步的对照研究来进行验证，并根据后续的研究结果（例如获益人群或者标志物的分析等）来筛选免疫治疗联合化疗进行术前治疗的优势人群。
厄达替尼（ERDA）或ERDA联合西利单抗（CET）治疗成纤维细胞生长因子受体变异（FGFRa）的转移性或局部晚期尿路上皮癌（mUC）患者：NORSE研究的首次2期结果
LBA27 - Erdafitinib (ERDA) or ERDA Plus Cetrelimab (CET) for Patients With Metastatic or Locally Advanced Urothelial Carcinoma (mUC) and Fibroblast Growth Factor Receptor Alterations (FGFRa): First Phase (Ph) 2 Results From the NORSE Study
背景：
顺铂（Cis）不耐受mUC患者的一线（1L）治疗包括替代化疗或单药抗PD-（L）1治疗（PD-L1阳性肿瘤）。泛FGFR抑制剂厄达替尼（ERDA）已被证实对携带FGFR变异（FGFRa）的 mUC患者二线治疗有临床获处。ERDA联合抗PD-1西利单抗（Cetrelimab，CET）可扩大携带FGFR突变患者的一线治疗选择。NORSE的1b期部分（NCTO3473743）确定了ERDA+CET在mUC患者二线治疗中的耐受剂量。我们报告了北欧国家2期部分评估ERDA或ERDA+CET在FGFR突变且铂类不耐受mUC患者一线治疗的早期结果。
方法：
2期NORSE研究纳入患者为≥ 18岁的mUC，存在FGFRa（突变/融合）和可测量的疾病（之前没有针对mUC的全身治疗，cis不耐受）。患者被随机（1:1）分配至：每天一次ERDA 8 mg（药效学指导上调[UpT]至9 mg）或ERDA8 mg（无UpT） + CET（前4周期240 mg，每2周一次IV；4周期后改为480mg，每2周一次 IV）。主要终点是研究者根据RECIST 1.1评估的总体应答率（ORR）和安全性；其次是疾病控制率（DCR）、反应时间（TTR）和反应持续时间（DOR）。
结果：
截至2021年7月19日，共有53名患者被随机分组；ERDA组26例，ERDA+CET组27例。ERDA组和ERDA+CET组的中位年龄分别为75岁和69岁；内脏转移比例分别为54%和52%；ECOG为0-1的比例分别为77%和63%。可评估患者的疗效数据如表所示。安全分析人群包括24名接受ERDA的患者和24名接受ERDA+CET的患者。最常见的治疗紧急不良事件是高磷血症（ERDA vs ERDA+CET，58%vs 58%）、口腔炎（63% vs 54%）和腹泻（50% vs 42%）。
结论：
ERDA+CET在cis不耐受的FGFR突变mUC患者一线治疗中显示出有临床意义的治疗反应。安全性整体上与单独ERDA治疗一致。该研究仍在入组中。
专家点评
这是一项免疫治疗联合靶向治疗的研究，其中的靶向药物为泛FGFR抑制剂厄达替尼，已经获批用于FGFR突变mUC的二线治疗，那么FGFR靶向联合PD-1免疫治疗在mUC一线治疗中能否进一步提高疗效？这项II期NORSE研究前瞻性对比了厄达替尼+西利单抗和厄达替尼，结果显示联合组的ORR是单药组的2倍（68% vs 33%），疗效有了明显提高。
在安全性方面，联合治疗组总体的不良反应和单药组极其相似，两组主要的不良反应均有高磷血症、口腔炎和腹泻等。该研究仍在进行中，我们也希望后续能够看到两组患者生存改善的情况。将来本研究可能为FGFR突变的患者提供一种更好的治疗选择。
帕博利珠单抗（P）联合sEphB4-HSA（B4）治疗经治转移性尿路上皮癌（mUC）的II期试验
651O - Phase II trial of pembrolizumab (P) in combination with sEphB4-HSA (B4) in previously treated metastatic urothelial carcinoma (mUC)
背景：
表达于mUC中的EphrinB2（B2）是阻断免疫细胞（IC）信号通路的“守门者”。通过sEphB4-HSA（B4）阻断B2可促进IC进入肿瘤，并与PD-1/PD-L1治疗（tx）发挥协同作用。本试验探讨了B4+帕博利珠单抗（P）治疗mUC的安全性和有效性。
方法：
纳入患者为既往接受过铂类化疗（PC）的mUC患者。既往接受过PD-1/PD-L1治疗的患者被排除在外。治疗包括每3周静脉注射P 200mg + 每周静脉注射B4 10mg/kg，每疗程为21天，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受毒性（tox）。在第6周根据RECIST 1.1评估疗效。主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）以及客观缓解率（ORR）。未完成1个治疗周期或未进行第一次影响学检查的患者对疗效评价无价值。通过免疫组织化学（IHC）染色检测所有可评估患者肿瘤组织的B2表达情况。
结果：
2016年12月至2020年9月期间共入组69例患者，中位年龄67岁，男性、女性分别有58例、11例，既往1线、＞1线治疗分别有63例、6例。基线检查时的疾病部位：淋巴结43例（62%）、肺24例（35%）、肝16例（23%）、骨9例（13%）。ECOG 0分别有39例（57%）、130例（43%）。Bellmunt风险0、1、2-3分别有为41%、43%、16%。上尿路原发疾病占23%。
中位随访25.4个月（范围1.3-48.3），所有受试者的中位OS为14.4个月（95%CI：6.4~21.4），ORR为38%，中位PFS为4.0个月（95%CI：2.3~5.5），中位DOR为8.0个月。在62例可评估患者中，ORR为37.1%，其中有40例患者表达B2（65%）。B2阳性患者的ORR为52.2%，中位OS为15.3个月（95%CI：12.0~NE），中位PFS为6.5个月（95%CI：26~12.8），中位DOR为27个月（范围10.4-NE）。中位治疗周期为5（范围1-36）。6例患者仍在治疗，5例患者停止治疗且无PD。
36例（52%）因PD退出治疗，4例发生G3不良事件，包括关节痛、水肿、腹痛和室上性心动过速各1例，4例死于治疗（1例死于帕博利珠单抗导致器官衰竭，1例死于吸入性肺炎，2例死于健康状况下降）。高血压是B4最常见的毒性反应，所有级别不良事件发生率为72%，G3-4发生率为42%。其他≥10%的不良事件包括：疲劳、厌食、恶心、头痛、蛋白尿、高尿酸血症、皮疹、AST升高、贫血。
结论：
B4+P耐受性良好，可能对mUC有协同作用。B2在大多数患者中表达，并可用于预测治疗结局。
专家点评
本研究是对既往接受过顺铂化疗方案治疗的转移性尿路上皮癌患者进行免疫联合治疗的临床研究，针对EphrinB2（B2）信号通路的一个新的靶点，使用B4联合PD-1单抗，观察联合治疗是否起到增效的作用。这项研究的初步结果非常亮眼，既往单药PD-1用于含铂方案失败的患者中的有效率约为20%以上，而，B4联合PD-1单抗的ORR达到了37.1%，尤其是B2阳性患者高达52.2%。联合治疗的中位OS为14.4个月，其中B2阳性患者中位OS为15.3个月，可以看到有效率有了明显提高，并可观察到生存期的改善。
本研究针对的是一个比较新的靶点，在联合治疗组中还是出现了一些不良事件，因此我们在将来的临床研究中还需要关注相关联合治疗的不良反应（包括高血压、关节痛、室上速、腹痛等，且有4例死于治疗）。EphrinB2可能是未来非常有希望的治疗通路，进一步扩大样本的后续研究非常值得期待。
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